2017 Fiscal Year Research-status Report
肥満症の病態形成における液性因子neudesinの意義
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17K08268
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
太田 紘也 名古屋大学, 環境医学研究所, 助教 (40638988)
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2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | neudesin / 交感神経 / 脂肪細胞 / 褐色化 / マクロファージ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究代表者は、主に遺伝子欠損(以下KO)マウスを用いて分泌性因子neudesinの解析に取り組んでいる。特にneudesin KOマウスが高脂肪食負荷により誘導される肥満に耐性を示すことに着目して、エネルギー代謝におけるneudesinの役割の解明に取り組んでいる。
本年度はKOマウスを用いた生理的意義の解明に加えて、培養細胞を用いたin vitroの系の樹立にも注力して、neudesinの作用メカニズムを分子レベルで解明する基盤を整えた。さらにneudesinの新たな機能を探る一環として、免疫系におけるneudesinの役割に着目した解析に着手した。具体的には、1: neudesinが脂肪細胞に直接作用して、脂肪細胞に対する交感刺激の入力に抑制的に作用すること、2: neudesinが重要な免疫担当細胞であるマクロファージ(以下MΦ)でも発現すること、さらにMΦの種類のよって発現に程度が異なることを明らかにした。
1に関しては、マウスの皮下白色脂肪組織から調製した脂肪細胞を用いた解析を行った。脂肪細胞に対するアドレナリン受容体刺激による熱産生関連因子(Ucp1)の発現亢進が、組換えneudesinの添加により抑制されることを明らかにした。また2に関しては、マウス骨髄細胞を分化させることで、骨髄由来マクロファージ(BMDM)を獲得する手技、さらに獲得したBMDMを炎症促進性のM1型と、抗炎症性のM2型に分化させる手技を確立した。加えて研究代表者は、これらのBMDMでneudesinは明らかな発現を認めること、さらにM2型に比べてM1型で発現が高いことも明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究代表者の異動に伴い、実験のセットアップ等に時間を要したが、おおむね順調に進展している。まず脂肪細胞を用いた系で、neudesinが交感神経刺激の入力に対して抑制的に作用することを明らかにした。さらに神戸薬科大学との共同研究により、様々な受容体に対するアゴニストやアンタゴニストを用いた解析を通して、申請書に記載したカンナビノイド経路を含め、様々なシグナル経路に対するneudesinの作用を検討しており、neudesin作用の分子レベルでの解明が進んでいる。
またneudesinと免疫系の関連を明らかにする端緒として、neudesinがマクロファージ機能に及ぼす影響について解析を始めた。最初に骨髄細胞由来のマクロファージを始め、複数種のマクロファージを獲得する手技を確立した。その上で、neudesinがマクロファージにも発現することや、抗炎症性のM2型マクロファージに比べ、炎症促進性のM1型マクロファージでneudesinが高発現することが判明した。以上を踏まえると、neudesinがマクロファージ機能に及ぼす影響を明らかにする基盤が整いつつあると言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究代表者は、neudesin研究に関してこれまでに行ったエネルギー代謝に関わる研究を継続しつつ、マクロファージ機能に及ぼす影響を切り口にした、免疫系おけるneudesinの意義も明らかにすることを目指す。
エネルギー代謝に関する研究では、脂肪細胞そのものの性質にneudesinが及ぼす影響に関して、明らかにすることを目指す。neudesin KOマウスでは白色脂肪組織の褐色化が認められること、さらに脂肪細胞に対する交感神経刺激の入力に対してneudesinが抑制的に作用することは分かっている。一方でneudesinが脂肪細胞の性質自体に影響する可能性があることも、予備的ながら判明した。近年、褐色化する白色脂肪細胞は、通常の白色脂肪細胞とは細胞自体の性質が異なることが分かっている。本年度は、WTマウスとneudesin KOマウスの脂肪細胞の性質を比較して、neudesin KOマウスの脂肪細胞自体が褐色化しやすい素地があるか明らかにすることを目指す。また様々なシグナル経路に対するneudesinの作用に関する研究も、前年度に引き続いて実施する。
免疫系に関する研究では、本年度はneudesinがマクロファージのM1M2分化に及ぼす影響を明らかにすることを目指す。具体的には、野生型マウスおよびneudesin KOマウスから獲得したBMDMにM1M2分化誘導をかけて、分化マーカー類の発現解析や、炎症性サイトカインの産生や、貪食能など機能面の評価を行う予定である。また組換えneudesinたんぱくの添加実験も行って、neudesin KOマウス由来のBMDMを用いた実験結果と比較検討する。
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