2017 Fiscal Year Research-status Report
アルツハイマー病発症機構における脂質フリッパーゼの役割の解析と予防・治療法の開発
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17K08272
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
高杉 展正 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (60436590)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
橋本 唯史 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30334337)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / リピッドフリッパーゼ / アミロイドβ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病（AD）発症機構として、脳内にアミロイドβペプチド（Aβ）が増加・蓄積することが原因とするアミロイド仮説が有力である。一方、アミロイド仮説に基づいた根治療法の開発は頓挫を続けており、その理由として、Aβの蓄積が始まっている時点では副次的な炎症反応などの細胞障害が起こっているため、アミロイド仮説による治療法のみでは有効でない可能性が考えられている。
そのため、Aβの蓄積以前に起こる小胞輸送障害をAD発症原因とするTraffic jam（交通渋滞）仮説が注目されている。これまでに、Aβの前駆体であるβCTF（βセクレターゼ切断性カルボキシ末端断片）が患者脳に蓄積し、小胞輸送を障害することがTraffic jam仮説の要因として示唆されているが、その詳細な機構は未解明であった。
当研究グループはβCTFと結合し、小胞輸送障害を誘導する因子としてTMEM30Aを同定している。TMEM30Aは、リン脂質の脂質二重膜における不均衡性を維持する脂質輸送酵素フリッパーゼの構成分子であり、小胞輸送の制御に関わる事が知られている。
本研究ではβCTFによるリピッドフリッパーゼの活性変化に着目し、AD病態とリピッドフリッパーゼ活性の相関性、AD特異的輸送障害を改善できる新たな治療ターゲットの創出を目標として解析を行っている。
これまでに、TMEM30AとβCTFの発現により小胞輸送障害が誘導され、輸送小胞の巨大化が観察されること、そしてこれらの細胞系を利用したAD特異的な輸送障害を観察できるモデル系の構築を行い、TMEM30AとβCTFの結合を抑制できる小分子化合物の同定に成功している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
TMEM30AとβCTFの結合領域について明らかにし、その複合体の形成を阻害できるペプチド配列、また小分子化合物を見出した。また、エンドソームにおけるリピッドフリッパーゼ活性を基質であるホスファチジルセリンに結合するタンパク質の膜結合性で評価できる実験系を構築した。AD特異的な小胞輸送障害に関わる分子のスクリーニングも開始しており、順調に進展していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでに明らかになったTMEM30AとβCTFの結合を阻害できる化合物について、AD特異的な小胞輸送障害を改善できるか、構築したモデル系を用い解析を進める。
また、βCTFがフリッパーゼ活性を実際に阻害しているのか、ホスファチジルセリン結合性たんぱく質の結合性、および、in vitro評価系の構築により解析を行う。
動物モデルでは小胞輸送障害の長期的な評価が困難であるため、蛍光ラベルをおこなったAPP、TMEM30Aの発現系をラットの海馬切片培養に応用した小胞輸送障害解析モデルの樹立に注力する。
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Research Products
(5 results)
