2019 Fiscal Year Annual Research Report
Lipid flippase is the novel therapeutic target for the Alzheimer disease, which correlate with endocytic traffic impairment.
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17K08272
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
高杉 展正 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (60436590)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
橋本 唯史 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任准教授 (30334337)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / リピッドフリッパーゼ / アミロイドβ / 小胞輸送 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病（AD）は進行性の認知障害を呈する神経変性疾患で，脳内アミロイドβ（Aβ）の凝集が主要な発症要因であると考えられている．一方，Aβを標的とした治療薬が開発されてきたが，凝集Aβによる副次的毒性などが問題となり，有効な効果が得られていない．そのため，Aβ凝集以前より早期にAD発症を防ぐAD予防・治療薬の開発が望まれている．
近年，AD初期病態として，Aβの前駆体であるAPPカルボキシル末端断片・βCTFが脳内で蓄積し，小胞輸送障害を引き起こすことが注目されている．しかし，その分子機構は明らかではなく，治療薬の開発は困難であった．我々はこれまで，βCTFによる小胞輸送障害に脂質輸送関連因子・TMEM30Aが関与すること，両者の結合がエンドソームの肥大化（輸送障害）を引き起こすことを明らかにしてきた（Takasugi et al., PLoS ONE 2018)．
TMEM30Aはリピッドフリッパーゼの構成因子で，脂質二重膜におけるリン脂質の細胞質側への輸送を制御し、この酵素活性は細胞内小胞輸送制御に必須であることが知られている．さらに孤発性ADに深く関与するβCTF産生酵素，βセクレターゼ（BACE1）について，ADモデル細胞系を樹立して解析を進めた．生化学的手法、及びsplit-luciferase法による新規活性測定系を応用して，BACE1活性依存的にリピッドフリッパーゼの機能低下が起こり，小胞輸送障害を誘引する可能性を示した．さらにADモデルマウス脳の解析からAβ蓄積以前にTMEM30AとβCTFの複合体が形成され，リピッドフリッパーゼ活性が低下することが明らかにされた．
本研究成果は、AD特異的小胞輸送障害を標的にした，新しい創薬戦略に基づく根本治療法の開発に貢献できると考えている．
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