2019 Fiscal Year Annual Research Report
Methylation dynamics in redox regulation - Elucidation of the molecular mechanisms of tumor metastasis
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17K08277
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| Research Institution | Gifu Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
神谷 哲朗 岐阜薬科大学, 薬学部, 講師 (60453057)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
原 宏和 岐阜薬科大学, 薬学部, 准教授 (30305495)
足立 哲夫 岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (40137063)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | SOD3 / H3K27トリメチル化 / JMJD3 / H4R3ジメチル化 / FOXO1 / PRMT1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度の研究成果をもとに、本年度ではヒト単球系細胞株（THP-1細胞）におけるsuperoxide dismutase 3（SOD3）発現に及ぼすヒストンメチル化の関与を検証した。ヒストンH3K27のトリメチル化は遺伝子発現を負に制御することが知られている。THP-1細胞をH3K27トリメチル化の阻害剤（DZNep）で処理したところ、SOD3発現の顕著な増大が認められた。また、ホルボールエステル（TPA）添加に伴いH3K27トリメチル化レベルの低下が認められた。さらに、SOD3遺伝子プロモーター領域においても、H3K27トリメチル化レベルの低下およびH3K27脱メチル化酵素（JMJD3）の結合増大が認められた。以上のことより、TPAに伴い増大するSOD3は、JMJD3を介したH3K27の脱メチル化による制御を受けることが明らかとなった。
上記と同様に、SOD3発現に及ぼすヒストンH4R3のジメチル化の関与ならびにその関連酵素PRMT1の関与を解析した。H4R3のジメチル化は遺伝子発現を正に制御することが報告されている。TPA処理に伴い、H4R3のジメチル化レベルは顕著に増大した。また、その責任酵素の一つであるPRMT1の発現増大傾向が認められた。PRMT1の活性化は前年度までにSOD3発現制御への関与が示唆されたFOXO1の活性化にも関与することから、PRMT1を介したH4R3ジメチル化およびFOXO1の活性が協調的にSOD3発言を制御していると考えられた。
最後に、ヒト乳がん細胞株（MDA-MB-231細胞）を用いて、SOD3発現依存的な細胞遊走ならびに浸潤を解析したSOD3をノックダウンした細胞では細胞の遊走・浸潤の現象が認められた。
以上より、がん細胞およびその間質細胞におけるSOD3の高発現は、がんの増悪に関与している可能性が示唆された。
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