2019 Fiscal Year Annual Research Report
Investigation of novel heart failure therapy targeting transcription complex
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17K08279
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| Research Institution | University of Shizuoka |
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Principal Investigator |
森本 達也 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (50390779)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 心筋細胞肥大 / 心不全 / 転写因子 / エピジェネティック / ヒストン / ヒストンアセチルトランスフェラーゼ / p300 / GATA4 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
心不全は高血圧性心疾患、弁膜症、虚血性心疾患など種々の心疾患の共通最終像であり、この問題を解決することは極めて重要である。心不全の治療法開発のために最も必要とされていることは、治療薬のターゲットを解明することである。我々は内因性ヒストンアセチル化酵素（HAT）活性を有する p300 と 転写因子GATA 4の協力（p300/GATA4経路）が心不全発症における遺伝子発現調節に極めて重要であり、心不全治療のターゲットとなることを示した。また、p300の特異的アセチル化阻害作用を持つクルクミンが心不全の進行を抑制することを慢性心不全ラットモデルにおいて証明した。さらに、新たな心不全治療薬シーズ探索のため、p300/GATA4経路活性化を指標としたスクリーニング系を構築し、化合物ライブラリーを用いて心不全治療薬のシーズ探索を行った。
我々は、リコンビナントタンパクを用いたin vitroでスクリーニングする系で、天然物化合物ライブラリーや既知薬ライブラリーを用いた検討で、ω３系脂肪酸やメトホルミンなどがp300のHAT活性を強力に抑制することを見出した。次に、上記治療薬候補化合物を用いて、新生児ラット培養心筋細胞における肥大抑制効果を指標としたスクリーニングを行い、より心筋特異的で、低濃度で心筋細胞肥大抑制効果を示す、細胞毒性の少ない、化合物を5個同定した。さらに、これらの化合物が培養心筋細胞でも肥大刺激によるヒストンのアセチル化を抑制することを見出した。最後に、心筋梗塞ラットを用いて検討したところ、ω３系脂肪酸が心不全の進行を抑制することを見出した。
今後さらに検討することにより、p300/GATA4経路を制御する化合物が新規心不全治療薬となる可能性が示唆された。
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[Journal Article] The Synthetic Curcumin Analogue GO-Y030 Effectively Suppresses the Development of Pressure Overload-induced Heart Failure in Mice.2020
Author(s)
Shimizu K, Sunagawa Y, Funamoto M, Wakabayashi H, Genpei M, Miyazaki Y, Katanasaka Y, Sari N, Shimizu S, Katayama A, Shibata H, Iwabuchi Y, Kakeya H, Wada H, Hasegawa K, Morimoto T.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 10(1)
Pages: 7172
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Cardiomyocyte Sirt (Sirtuin) 7 ameliorates stress-induced cardiac hypertrophy by interacting with and deacetylating GATA4.2020
Author(s)
Yamamura S, Izumiya Y, Araki S, Nakamura T, Kimura Y, Hanatani S, Ishida T, Onoue Y, Arima Y, Yamamoto E, Sunagawa Y, Yoshizawa T, Ianni A, Nakagata N, Bober E, Braun T, Sakamoto K, Kaikita K, Morimoto T, Yamagata K, Tsujita K.
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Journal Title
Hypertension
Volume: 75(1)
Pages: 98-108
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Role of SIRT1 in Modulating Acetylation of the Sarco-Endoplasmic Reticulum Ca2+-ATPase in Heart Failure.2019
Author(s)
Gorski PA, Jang SP, Jeong D, Lee A, Lee P, Oh JG, Chepurko V, Yang DK, Kwak TH, Eom SH, Park ZY, Yoo YJ, Kim DH, Kook H, Sunagawa Y, Morimoto T, Hasegawa K, Sadoshima J, Hajjar RJ, Park WJ, Kho C.
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Journal Title
Circ Res.
Volume: 124(9)
Pages: 63-80
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] Natural products derived from Jamu, prevent the development f cardiomyocyte hypertrophy and fibrosis phenotype in primary cultured cells2019
Author(s)
Nurmila Sari, Yasufumi Katanasaka, Yuga Sugiyama, Yusuke Miyazaki, Yoichi Sunagawa, Masafumi Funamoto, Satoshi Shimizu, Kana Shimizu, Hiromichi Wada, Koji Hasegawa, Tatsuya Morimoto
Organizer
第4回J-ISCP年次学術集会
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[Presentation] An Anti-Hypertrophic Effect On An Active Edible Ginger Components, Zerumbone In Heart Failure Model Mice2019
Author(s)
Nurmila Sari, Yasufumi Katanasaka, Hikaru Sato, Yuga Sugiyama, Yusuke Miyazaki, Yoichi Sunagawa, Masafumi Funamoto, Kana Shimizu, Satoshi Shimizu, Hiromichi Wada, Koji Hasegawa, Tatsuya Morimoto
Organizer
Bandung International Conference on Food and Health
Int'l Joint Research
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[Presentation] Zerumbone Inhibits Cardiac Remodering and Dysfunction in Pressure Overload-induced Heart Failure Model Mice2019
Author(s)
Yuga Sugiyama, Nurmila Sari, Yasufumi Katanasaka, Yoichi Sunagawa, Yusuke Miyazaki, Masafumi Funamoto, Satoshi Shimizu, Kana Shimizu, Hiromichi Wada, Koji Hasegawa, Tatsuya Morimoto
Organizer
第24回静岡健康・長寿フォーラム
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[Presentation] The effect of natural extracts on cardiomyocyte hypertrophy2019
Author(s)
Tatsuya Makawa, yoichi Sunagawa, Masafumi Funamoto, Yasufumi Katanasaka, Yusuke Miyazaki, Kana Shimizu, Nurmila Sari, Satoshi Shimizu, Hiromichi Wada, Koji Hasegawa, Tatsuya Morimoto
Organizer
第24回静岡健康・長寿フォーラム
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[Presentation] Omega-3 fatty acids, EPA and DHA, Repress p300-HAT-induced Hypertrophic Responses and Prevent MI-induced Development of Heart Failure2019
Author(s)
Ayumi Katayama, Yoichi Sunagawa, Masafumi Funamoto, Kana Shimizu, Mai Genpei, Yusuke Miyazaki, Yasufumi Katanasaka, Nurmila Sari, Satshi Shimizu, Hiromichi Wada, Koji Hasegawa, Tatsuya Morimoto
Organizer
第24回静岡健康・長寿フォーラム
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[Presentation] Effects of Jamu component on cardiomyocyte hypertrophy and fibrotic pheotype in primary cultured cells2019
Author(s)
Nurmila Sari, Yasufumi Katanasaka, Yuga Sugiyama, Yusuke Miyazaki, Yoichi Sunagawa, Masafumi Funamoto, Satoshi Shimizu, Kana Shimizu, Hiromichi Wada, Koji Hasegawa, Tatsuya Morimoto
Organizer
第24回静岡健康・長寿フォーラム
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[Presentation] The 5-HT2A Receptor Antagonist Sarpogrelate Suppresses Pressure Overload-Induced Development of Heart Failure in Mice2019
Author(s)
Kana Shimizu, Masafumi Funamoto, Yoichi Sunagawa, Yasufumi Katanasaka, Yusuke Miyazaki, Noriyuki Murai, Hiroki Honda, Satoshi Shimizu, Nurmila Sari, Hiromichi Wada, Koji Hasegawa, Tatsuya Morimoto
Organizer
AHA 2019
Int'l Joint Research
