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2017 Fiscal Year Research-status Report

巨大分泌蛋白質リーリンのシグナル活性機構と、その精神神経疾患における重要性の解明

Research Project

Project/Area Number 17K08281
Research InstitutionNagoya City University

Principal Investigator

河野 孝夫  名古屋市立大学, 大学院薬学研究科, 講師 (70581742)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Keywordsリーリン / プロテオリシス / 神経細胞移動 / 樹状突起
Outline of Annual Research Achievements

大脳皮質及び海馬の脳組織から、リーリンC末端領域と結合する分子の探索を行った。C末端領域内で分解を受けていないリーリンのみに結合した分子を質量分析により解析したところ、核タンパク質の輸送を制御する分子であるimportin4が同定された。しかし、リーリンと結合する分子は細胞膜上の分子であるので、importin4は当初期待していたリーリン結合分子ではないと結論づけた。また、様々な膜タンパク質を培養細胞に発現し、リーリンとの結合を検討したところ、神経発達に重要な役割を持つ一回膜貫通タンパク質がC末端領域依存的にリーリンと結合することがわかった。胎生マウス大脳皮質において、このタンパク質の発現を抑制したところ、浅層神経細胞の樹状突起発達が悪くなることがわかった。また、培養神経細胞においてこのタンパク質の発現を抑制すると、下流シグナル分子であるDab1の量が増加することがわかった。これらの結果より、この膜タンパク質はリーリンシグナル伝達に重要な役割を持つ可能性がある。
リーリンの内部での分解を担うプロテアーゼとしてADAMTS-2を見出した。ADAMTS-2の大脳皮質における発現量は成体期で高く、成体期におけるリーリン分解に寄与することが示唆された。これを検証にするためにADAMTS-2ノックアウトマウスを作製し、リーリン分解におけるADAMTS-2の寄与を調べた。その結果、胎生期のADAMTS2ノックアウトマウスではリーリン分解が抑制されなかったが、成体期では顕著にリーリン分解が抑制されることが分かった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

C末端領域依存的にリーリンと結合する膜タンパク質を発見し、これがリーリンのシグナル伝達機構に寄与する可能性を見出した。また、成体期においてリーリンのシグナル活性を不活性化する酵素を見出した。そのため、本研究は概ね順調に進展していると思われる。

Strategy for Future Research Activity

リーリンと結合する膜タンパク質のリーリンシグナル伝達機構における重要性を明らかにする。また、リーリン機能低下マウス及びリーリン機能増強マウスを用いて、リーリン活性のアルツハイマー病病態に対する影響を明らかにする。

Causes of Carryover

参加を予定していた学会に参加しなかったため、次年度使用額が生じた。
リーリン結合分子に対する抗体や、動物の購入費に充てる予定である。

  • Research Products

    (17 results)

All 2018 2017

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (15 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results)

  • [Journal Article] Regulatory Mechanisms and Physiological Significance of Reelin Function.2017

    • Author(s)
      Kohno T.
    • Journal Title

      Yakugaku Zasshi.

      Volume: 137 Pages: 1233-1240

    • DOI

      10.1248/yakushi.17-00127

  • [Journal Article] Secreted Metalloproteinase ADAMTS-3 Inactivates Reelin.2017

    • Author(s)
      Ogino H, Hisanaga A, Kohno T, Kondo Y, Okumura K, Kamei T, Sato T, Asahara H, Tsuiji H, Fukata M, Hattori M.
    • Journal Title

      J Neurosci.

      Volume: 37 Pages: 3181-3191

    • DOI

      10.1523/JNEUROSCI.3632-16.2017

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Activity of Reelin is regulated by ADMATS metalloproteinases2018

    • Author(s)
      Himari Ogino, Takao Kohno, Yuko Yamakage, Michinao Kato, Eisuke Okugawa, Takumi Ishizuka, Hitomi Tsuiji, Mitsuharu Hattori
    • Organizer
      Gordon Research Conference, Extracellular Proteolysis
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] リーリンと結合する新規分子の探索と生化学的解析2018

    • Author(s)
      牧野誠、河野孝夫、服部光治
    • Organizer
      日本薬学会第138年会
  • [Presentation] 精神神経疾患の治療を志向した、分解抵抗型リーリンノックインマウスの作製と解析2017

    • Author(s)
      奥川英介、荻野ひまり、河野孝夫、服部光治
    • Organizer
      日本生化学会中部支部会
  • [Presentation] 脳機能に必須なタンパク質リーリンの新規結合分子に関する研究2017

    • Author(s)
      石井圭介、河野孝夫、服部光治
    • Organizer
      第63回 薬学会東海支部会
  • [Presentation] ADAMTS-3 Inactivates Reelin, an Important Regulator of Brain Development and Function2017

    • Author(s)
      Himari Ogino, Takao Kohno, Michinao Kato, Eisuke Okugawa, Mitsuharu Hattori
    • Organizer
      Gordon Research Conference, Matrix Metalloproteinase
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] The functions of Reelin via a novel Reelin-binding protein.2017

    • Author(s)
      Takao Kohno, Hayata Yagyu, Mitsuharu Hattori
    • Organizer
      第40回 日本神経科学大会
  • [Presentation] Secreted Metalloproteinase ADAMTS-3 Inactivates Reelin2017

    • Author(s)
      Himari Ogino, Arisa Hisanaga, Takao Kohno, Eisuke Okugawa, Tomoha Ohsima, Yuta Kondo, Kyoko Okumura, Takana Kamei, Tempei Sato, Hiroshi Asahara, Hitomi Tsuiji, Masaki Fukata, Mitsuharu Hattori
    • Organizer
      第40回 日本神経科学大会
  • [Presentation] 分泌タンパク質リーリンによる、新たな脂質組成制御機構2017

    • Author(s)
      水上智晴、周春雨、池田和貴、高瀬広嗣、河野孝夫、築地仁美、嶋中雄太、新井洋由、有田誠、服部光治
    • Organizer
      第16回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2017
  • [Presentation] 生後脳におけるリーリン特異的分解に寄与する酵素の解明2017

    • Author(s)
      山影祐子、加藤路尚、荻野ひまり、石塚拓巳、河野孝夫、服部光治
    • Organizer
      第16回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2017
  • [Presentation] ADAMTS-3は大脳皮質と海馬におけるリーリン機能を負に制御する2017

    • Author(s)
      荻野ひまり、久永有紗、近藤佑多、河野孝夫、築地仁美、服部光治
    • Organizer
      第16回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2017
  • [Presentation] 精神神経疾患の治療を志向した、分解抵抗型リーリンノックインマウスの作製と解析2017

    • Author(s)
      奥川英介、荻野ひまり、河野孝夫、服部光治
    • Organizer
      第16回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2017
  • [Presentation] Regulation of Reelin function by specific proteolysis2017

    • Author(s)
      M. HATTORI, H. OGINO, E. OKUGAWA, Y. YAMAKAGE, T. KOHNO
    • Organizer
      Society for Neuroscience (SFN)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Contribution of ADMATS family members to Reelin inactivation in the postnatal brain2017

    • Author(s)
      M. KATO, T. KOHNO, M. HATTORI
    • Organizer
      Society for Neuroscience (SFN)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 脳機能改善を目指した、巨大分泌タンパク質リーリンの活性制御2017

    • Author(s)
      河野孝夫、服部光治
    • Organizer
      ConBio2017
  • [Presentation] To clarify how Reelin affects the lipid compositions of neurons2017

    • Author(s)
      Katsunari Korogi, Tomoharu Mizukami, Chunyu Zhou, Takao Kohno, Fumiyoshi Yamazaki, Katsuya Kabashima, Yuta Shimanaka, Kazutaka Ikeda, Hiroyuki Arai, Makoto Arita, Mitsutoshi Setou, Mitsuharu Hattori
    • Organizer
      ConBio2017

URL: 

Published: 2018-12-17  

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