2018 Fiscal Year Research-status Report
巨大分泌蛋白質リーリンのシグナル活性機構と、その精神神経疾患における重要性の解明
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17K08281
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
河野 孝夫 名古屋市立大学, 大学院薬学研究科, 講師 (70581742)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 大脳皮質 / 神経細胞移動 / 樹状突起 / プロテアーゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでの申請者の研究により、大脳皮質浅層の正常な形成に、リーリンのC末端領域を介したシグナル伝達が必要であることが明らかになってきた。しかし、その分子機構は不明である。今年度は、C末端領域を介したリーリンの作用分子機構を明らかにするために、前年度に同定した、リーリンC末端領域と結合する膜タンパク質の生化学的、および組織学的解析を行った。興味深いことに、この分子は既知のリーリン受容体であるApoER2やVLDLRと複合体を形成し、生後の大脳皮質浅層においてVLDLRと共発現することをみいだした。さらにこの分子は、リーリンのVLDLRへの結合性を高める働きを持つことがわかった。これらのことから、申請者の見出した新規リーリン結合分子は、既知リーリン受容体の共受容体として機能することが示唆された。さらに、この分子のノックダウンが大脳皮質浅層神経細胞の樹状突起形態に与える影響を解析し、ノックダウンにより浅層神経細胞の樹状突起長と分岐数が有意に減少することがわかった。
リーリン分解を担う酵素ADAMTS-3を欠損したマウスでは、リーリンが不活化されず、高い活性を持つ。そこで、ADAMTS-3ノックアウトマウスとアルツハイマー病モデルマウスを交配し、アミロイド斑量を免疫染色法により解析した。その結果、野生型マウスにくらべADAMTS-3ノックアウトマウスでは、アミロイド斑形成が抑制されることがわかった。このことは、リーリンの分解阻害が新たなアルツハイマー病治療法となる可能性を示唆する。前年度に引き続きADAMTS-2ノックアウトの脳構造を解析し、ADAMTS-2は神経細胞の配置や樹状突起発達に影響しないことがわかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
新規リーリン結合分子が、既知リーリン受容体の共受容体としてはたらくことを示すことができた。また、リーリン分解酵素の抑制によるリーリン機能増強の、アルツハイマー病病態における効果について論文として発表することができた。以上から、当初の計画どおり順調に研究が進展していると言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
新規リーリン結合分子に関する実験について、必要な再現をとり論文としてまとめる予定である。リーリン分解阻害によるアルツハイマー病改善効果を明確にするために、ADAMTS-2,3両欠損マウスとアルツハイマー病モデルマウスを交配し、アミロイド斑量を解析する。
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| Causes of Carryover |
参加を予定していた学会への参加を取りやめたため、旅費および学会参加費に未使用額が生じた。研究計画に大きな変更点はなく、未使用額は次年度の学会発表費や、論文投稿の経費に充てることとする。
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[Journal Article] Genetic and animal model analyses reveal the pathogenic role of a novel deletion of RELN in schizophrenia.2018
Author(s)
Sobue A, Kushima I, Nagai T, Shan W, Kohno T, Aleksic B, Aoyama Y, Mori D, Arioka Y, Kawano N, Yamamoto M, Hattori M, Nabeshima T, Yamada K, Ozaki N.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 8
Pages: 13046
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Reelin deficiency leads to aberrant lipid composition in mouse brain.2018
Author(s)
Mizukami T, Ikeda K, Shimanaka Y, Korogi K, Zhou C, Takase H, Tsuiji H, Kono N, Kohno T, Arai H, Arita M, Hattori M.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun
Volume: 505
Pages: 81-86
DOI
Peer Reviewed
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