Role of H2S / reactive sulfur species and its producing enzyme CBS / CTH in adaptive immunity and oral tolerance

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K08287
• Research Institution: Showa Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 赤星 軌征 昭和薬科大学, 薬学部, 講師 (70534551)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 活性硫黄分子種 / Cystathionine γ-lyase / MPST / アナフィラキシー

Outline of Annual Research Achievements

Cystathionine β-synthase (CBS) とCystathionine γ-lyase (CTH)はメチオニン代謝回路の中間産物ホモシステインからシステインを生合成する一連の酵素である。この経路の破綻は高ホモシステイン血症を招くが、CBS欠損が脳機能や全身性の重篤な症状を招き短命であるのに対し、CTH欠損は一見正常に見えるが様々な栄養的なストレスや投薬に対する潜在的なリスクを持つ。また両酵素は硫化水素産生酵素であるが、硫化水素産生酵素は他に3-mercaptopyruvate sulfurtransferase（MPST）が知られている。免疫疾患においても高ホモシステイン血症や硫化水素の産生不全が炎症を増悪化するが、免疫細胞での含硫アミノ酸代謝物の作用には不明点が多く、欠損のリスクは定まっていない。本件では我々が作成した長生きなCbs欠損マウス、Cth欠損マウスおよびMpst欠損マウスを用い、腸管免疫系と皮膚免疫系におけるCbs、CthおよびMpstの発現を確認し、これらの酵素の欠損マウスに対しハプテン誘導性腸炎、接触性皮膚炎およびI型アレルギーであるアナフィラキシーショックを惹起し、その炎症を評価し、れぞれの免疫系とその相関を含めた適応免疫の全体に対する含硫アミノ酸代謝異常の影響を個体レベルで解析した。本年度の研究では、昨年度新規に作成したMpst欠損マウスに対し、炎症性腸炎モデル、受動的アナフィラキシーモデルを適用した。その結果、Mpst欠損マウスでは全身性受動的アナフィラキシーで野生型と比較して体温低下が有為に増悪化した。これらの成果はInt J Mol Sci誌に報告した(Aakahoshi N et al, Int J Mol Sci, 2020)。

Research Products

• [Journal Article] Increased Urinary 3-Mercaptolactate Excretion and Enhanced Passive Systemic Anaphylaxis in Mice Lacking Mercaptopyruvate Sulfurtransferase, a Model of Mercaptolactate-Cysteine Disulfiduria. (2020)
  • Author(s): Akahoshi N, Minakawa T, Miyashita M, Sugiyama U, Saito C, Takemoto R, Honda A, Kamichatani W, Kamata S, Anan Y, Ishii I.
  • Journal Title: Int J Mol Sci Volume: 21 Pages: E818
  • DOI: 10.3390/ijms21030818.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dietary selenium deficiency or selenomethionine excess drastically alters organ selenium contents without altering the expression of most selenoproteins in mice. (2019)
  • Author(s): Akahoshi N, Anan Y, Hashimoto Y, Tokoro N, Mizuno R, Hayashi S, Yamamoto S, Shimada KI, Kamata S, Ishii I.
  • Journal Title: J Nutr Biochem Volume: 69 Pages: 120-129
  • DOI: 10.1016/j.jnutbio.2019.03.020.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Abnormal Amino Acid Profiles of Blood and Cerebrospinal Fluid from Cystathionine β-Synthase-Deficient Mice, an Animal Model of Homocystinuria. (2019)
  • Author(s): Akahoshi N, Yokoyama A, Nagata T, Miura A, Kamata S, Ishii I.
  • Journal Title: Biol Pharm Bull Volume: 42 Pages: 1054-1057
  • DOI: 10.1248/bpb.b19-00127.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Preeclampsia-Like Features and Partial Lactation Failure in Mice Lacking Cystathionine γ-Lyase-An Animal Model of Cystathioninuria. (2019)
  • Author(s): Akahoshi N, Handa H, Takemoto R, Kamata S, Yoshida M, Onaka T, Ishii I.
  • Journal Title: Int J Mol Sci Volume: 20 Pages: E3507
  • DOI: 10.3390/ijms20143507.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] CRISPR-Cas9 法による 3-mercaptopyruvate sulfurtransferase 欠損マウスの新規作成 (2020)
  • Author(s): 皆川 達郎、杉山 宇蘭、齊藤 千紘、宮下 雅嗣、梶原 若、阿南 弥寿美、赤星 軌征、石井 功
  • Organizer: 日本生化学会関東支部例会
• [Presentation] 活性硫黄分子産生酵素Mpst及びCthの単独欠損マウス、そしてMpst/Cthダブル欠損マウスの比較解析 (2020)
  • Author(s): 赤星 軌征、皆川 達郎、齊藤 千紘、杉山 宇蘭、宮下 雅嗣、竹本 麟太郎、本田 彰宏、梶原 若、鎌田 祥太朗、阿南 弥寿美、石井 功
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] マウス全身免疫・腸管免疫における Cystathionine γ -lyase 欠損の影響 (2019)
  • Author(s): 宮下 雅嗣，竹本 麟太郎，吉澤 俊紀，赤星 軌征，石井 功
  • Organizer: フォーラム2019 衛生薬学・環境トキシコロジー
• [Presentation] Cystathionine γ-lyase 欠損母親マウスにおける育児不良 (2019)
  • Author(s): 赤星 軌征, 半田 博紀, 石井 功.
  • Organizer: フォーラム2019 衛生薬学・環境トキシコロジー
• [Presentation] 3-mercaptopyruvate sulfurtransferase 欠損マウスに発症する Mercaptolactone cysteine disulfide 尿症 (2019)
  • Author(s): 齊藤千紘、皆川達郎、杉山宇蘭、宮下雅嗣、梶原若、阿南弥寿美、赤星軌征、石井 功
  • Organizer: 日本薬学会関東支部大会