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2019 Fiscal Year Annual Research Report

Functional changes in LRP1 in neurons after cerebral infarction and therapeutic strategies

Research Project

Project/Area Number 17K08289
Research InstitutionTokyo University of Pharmacy and Life Science

Principal Investigator

高木 教夫  東京薬科大学, 薬学部, 教授 (50318193)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Keywords脳虚血 / グルタミン酸受容体 / LRP1
Outline of Annual Research Achievements

本研究は脳梗塞病態時の神経障害に対する LRP1 を介する神経保護効果を、初代培養大脳皮質神経細胞およびラット脳梗塞モデルを用いて検討した。
本研究では初代培養神経細胞死に対して、グリア細胞由来 LP は保護効果を示さなかった。そこで N-methyl-D-aspartate (NMDA) 障害後のLRP1の変化を検討した結果、細胞外ドメインであるα-chainが減少し、細胞内ドメイン (intracellular domain : ICD) が著しく増加した。また、各タンパク質の局在を検討した結果、細胞全体にスパイン様に観察される α-chain は、NMDA 障害によって神経突起上で観察されなくなり、ICD を含むβ-chain は核の周辺に集積していた。さらにNMDA 障害後に核周辺の領域に集積している LRP1 β-chain (ICD を含む) が、TGN マーカーである TGN46 および furin と共局在することを示した。LRP1 が細胞表面または表面近傍で furin によって切断をうけ、LRP1 ICD が細胞内の TGN 周辺領域で蓄積した可能性が考えられた。
さらにラット脳梗塞モデルでは、初代培養大脳皮質神経細胞と同様に脳梗塞領域のLRP1 α-chainは非梗塞領域と比較して減少し、その一方で ICD が著しく増加していた。また LRP1 ファミリーの変化を検討した結果、虚血領域でLDLR およびApoER2の著しい減少が確認された。さらに、脳梗塞領域の LRP1 α-chain は非梗塞領域と比較して減少し、ICD が著しく増加していた。したがって脳虚血により、神経細胞の特異的分解経路によるリポタンパク質受容体の機能不全が引き起こされ、記憶や認知機能の低下を招来する可能性が考えられた。

  • Research Products

    (4 results)

All 2020 2019 Other

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (2 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Furin-mediated cleavage of LRP1 and increase in ICD of LRP1 after cerebral ischemia and after exposure of cultured neurons to NMDA2019

    • Author(s)
      Yamada Mariko、Hayashi Hideki、Suzuki Kaori、Sato Shoko、Inoue Daisuke、Iwatani Yui、Ohata Meiko、Yuan Bo、Takagi Norio
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 9 Pages: 11782

    • DOI

      10.1038/s41598-019-48279-x

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 虚血性脳神経障害によるLRP1切断と細胞内ドメインの産生2020

    • Author(s)
      岩谷結衣,山田まりこ,鈴木かおり,林秀樹,高木教夫
    • Organizer
      第93回 日本薬理学会年会
  • [Presentation] 虚血性脳神経障害時のLRP1プロセシングと神経細胞死の関連2019

    • Author(s)
      今村唯、堀之北一朗、林 秀樹、高木 教夫
    • Organizer
      第140回 日本薬理学会関東部会
  • [Remarks] 東京薬科大学薬学部 応用生化学教室 研究室の業績(2019年度)

    • URL

      https://www.ps.toyaku.ac.jp/ouyoseika/publications#2019

URL: 

Published: 2021-01-27  

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