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2018 Fiscal Year Research-status Report

Autoantibodies against aquaporin-5 in the sera from patients with Sjögren's syndrome.

Research Project

Project/Area Number 17K08290
Research InstitutionTokyo University of Science

Principal Investigator

礒濱 洋一郎  東京理科大学, 薬学部薬学科, 教授 (10240920)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Keywords免疫学 / 臨床 / シェーグレン症候群 / アクアポリン
Outline of Annual Research Achievements

昨年度までに,シェーグレン症候群(SjS)患者の血清中に,外分泌腺に選択的に存在する水チャネルであるアクアポリン5(AQP5)に対する自己抗体が高確率で存在していることを見出してきた.また,少なくとも一部のSjS患者由来のAQP5自己抗体は,内因性のAQP5をもつ肺上皮由来のMLE12細胞を標本とした実験で,細胞膜上のAQP5の細胞内取り込みを促進することも明らかにしてきた.
本年度はまず,このSjS患者由来の自己抗体によるAQP5の細胞内取り込みの特徴に焦点を当てた.SjS患者のIgG分画を処理した細胞では,AQP5の細胞内局在が蛍光免疫染色法による観察で明確に認められ,この細胞内のAQP5の局在は早期エンドソームマーカーであるEEA1と一部一致した.また,タンパク合成阻害薬であるcycloheximide存在下に細胞内の総AQP5量を検出すると,患者IgGの処理によって速やかに減少し,この減少はリソソーム阻害薬の併用によって抑制されたことから,自己抗体の結合したAQP5は細胞内へと取り込まれ,リソソーム系で分解されると推定された.これまでに,実際のSjS患者の涙腺についての病理組織学的な検討で,一部の患者のAQP5は細胞膜から細胞質への局在変化が生じているとの報告がなされているが,今回の実験結果は,このAQP5の細胞内局在異常と類似の現象を捉えている可能性が考えられた.
一方,対照疾患としてSjSを合併しない関節リウマチ患者について同様の検査を実施したが,リウマチ患者に抗AQP5自己抗体は全く検出されず,抗AQP5抗体がSjSに選択的である可能性が考えられた.これらの成績は,SjSに特徴的な外分泌機能障害の発症機序の解明のために重要な知見である.

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

今年度の当初の予定では,SjS患者の血清中に存在する抗AQP5抗体のエピトープを決定することを目標の1つとしていた.これを達成するために,AQP5の細胞外領域の配列を含んだ短鎖ペプチドをデザインし,抗体とAQP5の結合阻害実験を実施したが,今回用いたいずれのペプチドにも阻害活性は認められなかった.また,患者IgGを一次抗体に用いたWestern blotでもAQP5と抗体の免疫複合体は検出されず,患者の自己抗体は,4量体として細胞膜上に存在するAQP5の細胞外領域の高次構造を認識すると推定されたものの,エピトープの決定には至っていない.

Strategy for Future Research Activity

本研究にとって,SjS患者が保有する抗AQP5自己抗体のエピトープを同定することは最も重要な課題の一つである.今後は戦略を変更し,細胞外領域に種々の点変異を挿入した変異AQP5を作製し,自己抗体との反応性の変化を調べることで,エピトープの決定を目指す予定である.また,同定されたエピトープに対するモノクローナル抗体を新たに作製し,本抗体をマウスに投与することによって,SjS様の外分泌機能異常を発症するか否かを,主にコリン作動薬で誘発する発汗を指標として検討する予定である.

  • Research Products

    (35 results)

All 2019 2018

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (30 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 10 results) Book (3 results)

  • [Journal Article] Effects of nitrous acid exposure on baseline pulmonary resistance and Muc5ac in rats2018

    • Author(s)
      Ohyama Masayuki、Horie Ichiro、Isohama Yoichiro、Azuma Kenichi、Adachi Shuichi、Minejima Chika、Takenaka Norimichi
    • Journal Title

      Inhalation Toxicology

      Volume: 30 Pages: 149~158

    • DOI

      10.1080/08958378.2018.1476628

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 2.透析導入後, 不均衡症候群により増悪した遷延性術後慢性疼痛に対して五苓散が著効した1症例2018

    • Author(s)
      前田 剛, 矢数芳英, 礒濱洋一郎, 神山洋一郎
    • Journal Title

      ペインクリニック

      Volume: 39 Pages: 1069~1073

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 気管支喘息モデルマウスでのステロイド薬の抗炎症作用における骨髄由来免疫抑制細胞 (MDSC) の役割2019

    • Author(s)
      海上聖羅,松山真吾,堀江一郎,礒濱洋一郎
    • Organizer
      第92回日本薬理学会年会
  • [Presentation] IL-17AとIL-13の相互作用により生じるステロイド抵抗性の気道粘液産生亢進2019

    • Author(s)
      上野 輝,松山真吾,堀江一郎,岩倉洋一郎,礒濱洋一郎
    • Organizer
      第92回日本薬理学会年会
  • [Presentation] 清肺湯の多面的な作用~気管支疾患治療薬としての合理性2019

    • Author(s)
      礒濱洋一郎
    • Organizer
      日本薬学会第139年会
    • Invited
  • [Presentation] 水チャネルaquaporin-5によるTh2サイトカイン応答性の抑制とその機序2019

    • Author(s)
      小川 達郎,菊島 悠子,長田 佳介,松山 真吾,礒濱 洋一郎
    • Organizer
      日本薬学会第139年会
  • [Presentation] 肺線維症の病態形成における骨髄由来免疫抑制細胞 (MDSC) の役割2019

    • Author(s)
      小堺友理,倉金虎太郎,松山真吾,礒濱洋一郎
    • Organizer
      日本薬学会第139年会
  • [Presentation] Negative feedback mechanisms of bacteria-induced inflammatory/mucus responses and targeting strategies by drug-repositioning2018

    • Author(s)
      松山真吾,礒濱洋一郎,Jeng Dong Li
    • Organizer
      第37回気道分泌研究会
    • Invited
  • [Presentation] 炎症性皮膚疾患とアクアポリンー漢方薬の作用を支える標的分子2018

    • Author(s)
      礒濱洋一郎
    • Organizer
      第154回浦安皮膚臨床懇話会
    • Invited
  • [Presentation] 五苓散と脳外科認知症疾患2018

    • Author(s)
      礒濱洋一郎
    • Organizer
      第2回日本脳神経外科認知症学会学術総会
    • Invited
  • [Presentation] 五苓散の作用とアクアポリンの密接な関係―基礎研究の成果から広がった五苓散による慢性硬膜下血腫治療2018

    • Author(s)
      礒濱洋一郎
    • Organizer
      医療薬学フォーラム2018第26回クリニカルファーマシーシンポジウム
    • Invited
  • [Presentation] 五苓散の作用とアクアポリンの密接な関係2018

    • Author(s)
      礒濱洋一郎
    • Organizer
      第20回応用薬理シンポジウム
    • Invited
  • [Presentation] 五苓散の薬理学的特性-アクアポリン機能表的薬として2018

    • Author(s)
      礒濱洋一郎
    • Organizer
      第17回日本東洋医学会中四国支部大会
    • Invited
  • [Presentation] 髄液循環とアクアポリン:漢方薬による調節の可能性2018

    • Author(s)
      礒濱洋一郎
    • Organizer
      第71回日本自律神経学会
    • Invited
  • [Presentation] 補剤による骨髄由来免疫抑制細胞(MDSC)の分化調節作用と腫瘍免疫活性化2018

    • Author(s)
      礒濱洋一郎
    • Organizer
      食と健康シンポジウム2018
    • Invited
  • [Presentation] 五苓散の薬理作用とアクアポリンの密接な関係2018

    • Author(s)
      礒濱洋一郎
    • Organizer
      第46回日本頭痛学会
    • Invited
  • [Presentation] Function of autoantibodies against aquaporin-5 detected in Sjogren’s syndrome patient’s sera.2018

    • Author(s)
      Shinichi Muroi, Hiromu Honma, Misae Hata, Ichiro Horie, Yoichiro Isohama
    • Organizer
      第41回日本基礎老化学会大会
  • [Presentation] Interaction between IL-13 and IL-17A is involved in steroid-resistant mucus production in asthmatic model mice2018

    • Author(s)
      Hikaru UENO, Wataru MACHIDA, Ichiro HORIE, Yoichiro ISOHAMA
    • Organizer
      第41回日本基礎老化学会大会
  • [Presentation] Role of myeloid-derived suppressor cells in pathophysiology and effect of glucocorticoid in asthmatic mice2018

    • Author(s)
      Seira Unagami, Yuri Kozakai, Ichiro Horie, Yoichiro Isohama
    • Organizer
      第41回日本基礎老化学会大会
  • [Presentation] Goreisan inhibits vascular endothelial cell migration and angiogenesis2018

    • Author(s)
      Kazuhito Murakami, Ichiro Horie, Yoichiro Isohama
    • Organizer
      第41回日本基礎老化学会大会
  • [Presentation] Aquaporin-5によるTh2サイトカイン応答性の抑制とそのメカニズム2018

    • Author(s)
      小川達郎,小森駿,堀江一郎,松山真吾,礒濱洋一郎
    • Organizer
      第17回肺サーファクタント分子病態研究会
  • [Presentation] Inhibitory effect of Goreisan on vascular endothelial cell migration2018

    • Author(s)
      Kazuhito Murakami, Ichiro Horie, Yoichiro Isohama
    • Organizer
      18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Aquaporin-5 attenuates gene regulation by Th2 cytokines via inhibiting STAT6 phosphorylation2018

    • Author(s)
      Tatsuro Ogawa, Shun Komori, Ichiro Horie, Yoichiro Isohama
    • Organizer
      18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Functional autoantibodies against aquaporin-5 detected in Sjogren’s syndrome patient's sera2018

    • Author(s)
      Shin-ichi Muroi, Hiromu Honma, Ichiro Horie, Yoichiro Isohama
    • Organizer
      18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] アルコール摂取による脳内水分含量およびAQP4発現への影響と五苓散の作用2018

    • Author(s)
      黄 莉慧,堀江 一郎,松山 真吾,上杉 晴香,荒井 哲也,礒濱 洋一郎
    • Organizer
      第20回応用薬理シンポジウム
  • [Presentation] ステロイド薬による骨髄由来免疫抑制細胞 (MDSC) の分化促進作用とその薬理学的意義2018

    • Author(s)
      海上聖羅,松山真吾,礒濱洋一郎
    • Organizer
      第20回応用薬理シンポジウム
  • [Presentation] 血管内皮細胞の遊走と血管新生に対する五苓散の抑制作用ー慢性硬膜下血腫再発防止効果の薬理学的合理性2018

    • Author(s)
      村上一仁,松山真吾,堀江一郎,礒濱洋一郎
    • Organizer
      第35回和漢医薬学会学術大会
  • [Presentation] 人参養栄湯による骨髄由来免疫抑制細胞(MDSC)の分化抑制作用とその特性2018

    • Author(s)
      小寺真央,堀江一郎,松山真吾,高橋隆二,礒濱洋一郎
    • Organizer
      第35回和漢医薬学会学術大会
  • [Presentation] 清肺湯および杏仁による気道線毛細胞の線毛運動亢進作用2018

    • Author(s)
      関谷知樹,堀江一郎,松山真吾,大崎幸彦,荒井哲也,礒濱洋一郎
    • Organizer
      第35回和漢医薬学会学術大会
  • [Presentation] アルコール摂取による脳内水分含量およびAQP4発現への影響と五苓散の作用2018

    • Author(s)
      黄 莉慧,村上一仁,堀江一郎,松山真吾,上杉晴香,荒井哲也,礒濱洋一郎
    • Organizer
      第35回和漢医薬学会学術大会
  • [Presentation] 清肺湯の細胞膜水透過性亢進作用に関する研究2018

    • Author(s)
      大堀晴香,松山真吾,堀江一郎,礒濱洋一郎
    • Organizer
      天然薬物研究方法論アカデミー第21回研究集会
  • [Presentation] モルモット気道上皮細胞の初代培養系を用いた杯細胞および線毛細胞の分化に対する清肺湯の作用2018

    • Author(s)
      美冴,松山真吾,堀江一郎,礒濱洋一郎
    • Organizer
      天然薬物研究方法論アカデミー第21回研究集会
  • [Book] Common Diseaseの病態生理と薬物治療2019

    • Author(s)
      宮城島利一,高乗仁,江口至洋,礒濱 洋一郎ほか
    • Total Pages
      709
    • Publisher
      オーム社
    • ISBN
      978-4-274-22070-8
  • [Book] パートナー薬理学 第3版2018

    • Author(s)
      石井邦雄,礒濱洋一郎 ほか
    • Total Pages
      583
    • Publisher
      南江堂
    • ISBN
      978-4-524-40352-3
  • [Book] パートナー機能形態学ヒトの成り立ち 第3版2018

    • Author(s)
      岩崎克典,原英彰,三島健一,礒濱洋一郎 ほか
    • Total Pages
      322
    • Publisher
      南江堂
    • ISBN
      978-4-524-40355-4

URL: 

Published: 2019-12-27  

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