2018 Fiscal Year Research-status Report
Phosphorylations of BLT1 receptor are necessary for sufficient cell responses at high concentration of leukotriene B4
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17K08294
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| Research Institution | Okayama University of Science |
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Principal Investigator |
中村 元直 岡山理科大学, 理学部, 教授 (40431762)
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2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | Gタンパク質共役型受容体 / 情報伝達 / ロイコトリエンB４ / リン酸化修飾 / 好中球 / 炎症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成30年度は、ここまでの研究で得られた結果、即ち、ロイコトリエンB4第一受容体（BLT1）のリガンド濃度依存的な７カ所の段階的リン酸化修飾とその細胞生物学的な意義（高濃度リガンド存在下での遊走や脱顆粒応答に必須）に関する研究成果を論文化し、社会に情報発信した。受理された雑誌は、Science誌系列のScience Signaling誌で、8月21日号に掲載された。本研究テーマは、日本生化学会や生化学会中四国支部会で発表し、コスモバイオ社や日経BP社からは注目研究として紹介された。さらに、本研究を発展させる目的で以下の２つのテーマを開始した。（１）リン酸化欠損でAKTの活性化が低下するが、今年度の研究からこの現象にβアレスチンが関わることを見出した。βアレスチン欠損下ではBLT1のリン酸化は正常に起こるが、AKTの活性化は低下し、これは、リン酸化欠如の表現系と類似していた。具体的な関連について現在解析を進めている。（２）BLT1はリン酸化に加え、C末端の１カ所のリジン残基がモノユビキチン修飾されることを今年度発見した。この修飾の責任ユビキチンリガーゼの候補も酵母2－ハイブリッドスクリーニングで同定している。興味深いことに、このユビキチン修飾にはリン酸化修飾が必須であることが示唆されつつある（例えば、責任ユビキチンリガーゼのBLT1への会合度はリン酸化欠如で低下した）。今後、リン酸化修飾とユビキチン修飾との関連、および、これら修飾がBLT1の生理活性制御にどう関わるのかを解明し、BLT1標的創薬に役立てたい。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
研究計画は予定よりも早く達成し、成果も学会発表に加え、インパクトの高いScience誌系列のScience Signalingに発表することが出来、社会的にも注目を集めている（コスモバイオ社や日経BP社が紹介）。また、この課題をさらに発展させるために新たなテーマも設定し、順調に進んでいる。2019年度は本課題の最終年度であるが、既に目標はクリアし、次のステージの準備も滞りなく進展中である。斬新なBLT1標的創薬の提案に向けてこの調子で進めていきたい。
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| Strategy for Future Research Activity |
上述の通り、本研究を発展させる目的で以下の２つのテーマを今年度より開始した。（１）リン酸化欠損でAKTの活性化が低下するが、今年度の研究からこの現象にβアレスチンが関わることを見出した。この解析のためにβアレスチン欠損細胞株を共同研究者である東北大学,青木淳賢教授よりご供与頂いた。具体的な関連について現在解析を進めている。（２）BLT1はリン酸化に加え、C末端の１カ所のリジン残基がモノユビキチン修飾されることを今年度発見した。この修飾の責任ユビキチンリガーゼの候補も酵母2－ハイブリッドスクリーニングで同定している。興味深いことに、このユビキチン修飾にはリン酸化修飾が必須であることが示唆されつつある。今後、リン酸化修飾とユビキチン修飾との関連、および、これら修飾がBLT1の生理活性制御にどう関わるのかを解明し、BLT1標的創薬に役立てたい。
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[Journal Article] Stepwise phosphorylation of leukotriene B4 receptor 1 defines cellular responses to leukotriene B4.2018
Author(s)
Nakanishi,Y., Tan,M., Ichiki,T., Inoue,A. Yoshihara,J., Maekawa,N., Takenoshita.I., Yanagida,K., Yamahira,S., Yamaguchi,S., Aoki,J. Nagamune,T., Yokomizo,T., Shimizu,T., and Nakamura,M
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Journal Title
Science Signaling
Volume: 11 (544)
Pages: eaao5390
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Na+-mimicking ligands stabilize the inactive state of leukotriene B4 receptor BLT1.2018
Author(s)
Hori,T., Okuno,T., Hirata,K., Yamashita,K., Kawano,Y., Yamamoto,M., Hato,M., Nakamura,M., Shimizu,T., Yokomizo,T., Miyano,M. and Yokoyama,S.
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Journal Title
Nature Chemical Biology
Volume: 14
Pages: 262-269
DOI
Peer Reviewed
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