2022 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanism of reciprocal enhancement of dopamine metabolism and mitochondrial stress-induced neurotoxicity
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17K08302
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| Research Institution | Asahikawa Medical College |
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Principal Investigator |
笹島 仁 旭川医科大学, 医学部, 講師 (00374562)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 神経変性 / フェロトーシス / ドパミン / ミトコンドリアストレス / 鉄代謝 / 活性酸素 / モノアミン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脳内ドパミン神経細胞の変性は、嗅覚障害やパーキンソン病の原因となる。ドパミン神経細胞は、他の神経細胞に比べミトコンドリアストレスに脆弱であることが知られており、ミトコンドリア品質管理不全につながる遺伝子変異は家族性パーキンソン病の原因となること、ミトコンドリア呼吸鎖複合体阻害剤のモデル動物への投与はドパミン神経細胞に特異的な細胞死を誘導することが知られている。細胞内の大部分のATPはミトコンドリア呼吸により産生されるが、消費酸素の一部は活性酸素となるが避けられないことと併せ、不完全なミトコンドリア呼吸や老化ミトコンドリアでは活性酸素産生量が増加する。また、ドパミンは自動酸化やモノアミンオキシダーゼによる代謝過程で活性酸素を生じることが知られている。両経路で生じる活性酸素は、ドパミン神経変性をもたらす負のシナジー因子であるが、必ずしも抗酸化酵素や抗酸化物質でドパミン神経における変性は阻止できない。
本研究では、これまでアポトーシスと考えられてきたドパミン神経細胞に特異的な細胞死が、非アポトーシス性細胞死誘導であることを明らかにし、細胞内ドパミン代謝機構の調節がこの細胞死の抑制に効果的であること、ドパミン同様の化学骨格を有するモノアミン誘導体の一種に強力なドパミン神経細胞保護作用があることを明らかにした。このほか、毒性閾値ぎりぎりのミトコンドリア呼吸鎖複合体阻害剤によるドパミン特異的細胞死は、ドパミン合成阻害剤、モノアミン酸化酵素阻害剤、鉄キレート剤、オートファジー阻害剤によって抑制しうることが判明し、ドパミン神経変性における鉄依存的オートファジーであるフェリチノファジーの関与が示唆された。
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