2018 Fiscal Year Research-status Report
脂質代謝異常症の病態制御におけるセラミドキナーゼの役割解析と創薬への応用
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17K08303
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
中村 浩之 千葉大学, 大学院薬学研究院, 准教授 (20447311)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | セラミドキナーゼ / セラミド-1-リン酸 / 脂質代謝異常症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
セラミドキナーゼはセラミドをリン酸化してセラミド-1-リン酸を産生する酵素である。本研究では今年度、脂質代謝異常症の原因遺伝子を欠損した病態モデルマウスのセラミドキナーゼを欠損させ、病態発症におけるセラミドキナーゼの関与を検証した。まず、病態モデルマウスとセラミドキナーゼ欠損マウスを交配し、2重欠損 (DKO) マウスを作製した。病態モデルマウスは生後、中枢神経系障害に伴い振戦を発症し、その後、体重が減少し、死亡する。本研究では病態モデルマウスとDKOマウスにおけるこれら表現型を比較した。マウスの脳組織切片を作製し、脂質蓄積の程度を観察したところ、病態モデルマウスに比べてDKOマウスでは脂質蓄積が軽減されていた。また、脳組織切片の神経を染色したところ、病態モデルマウスでは顕著に神経脱落が観察されたが、DKOマウスでは神経脱落が抑制されていた。これに伴い、DKOマウスでは病態モデルマウスに比べて振戦の発症が遅延した。体重を比較したところ、DKOマウスでは病態モデルマウスに比べて最大体重が高かった。また、DKOマウスでは病態モデルマウスに比べて体重が減少するタイミングが遅延した。体重減少が観察された後の体重減少ペースは病態モデルマウスとDKOマウスの間で大きな差は見られなかった。興味深い事に、DKOマウスは病態モデルマウスに比べて生存期間が延長した。これらの結果から、脂質代謝異常症の発症にセラミドキナーゼが関与する事が明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
脂質代謝異常症の発症にセラミドキナーゼが関与する事が明らかになったため。
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| Strategy for Future Research Activity |
脂質代謝異常症の発症におけるセラミドキナーゼの役割を詳細に解析する。また、セラミドキナーゼを標的とした創薬研究も推進する。
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[Journal Article] Cellular density-dependent increases in HIF-1α compete with c-Myc to down-regulate human EP4 receptor promoter activity through Sp-1-binding region2018
Author(s)
Seira N, Yamagata K, Fukushima K, Araki Y, Kurata N, Yanagisawa N, Mashimo M, Nakamura H, Regan JW, Murayama T, Fujino H
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Journal Title
Pharmacol Res Perspect
Volume: 6
Pages: e00441-e00441
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] HIF-1α and c-Myc oppositely regulate human EP4 receptor promoter activity in human colon cancer HCA-7 cells2019
Author(s)
山形 一行, 清良 尚史, 福島 圭穣, 荒木 裕美, 倉田 直希, 柳澤 直樹, 間下 雅士, 中村 浩之, REGAN W. John, 村山 俊彦, 藤野 裕道
Organizer
第92回日本薬理学会年会
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[Presentation] Hypoxia inducible factor-1α regulates human EP4 receptor expression by binding to specificity protein-12018
Author(s)
Seira N, Yamagata K, Fukushima K, Araki Y, Kurata N, Yanagisawa N, Mashimo M, Nakamura H, Regan J.W, Murayama T, Fujino H
Organizer
The 3rd Joint Seminar between Faculty of Pharmacy, Mahidol University and Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Chiba University
Int'l Joint Research
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