Foundation of chemotherapy for malignant glioma targeting mTOR

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K08304
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 江田 岳誉 新潟大学, 医歯学総合病院, 薬剤師 (90772038)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 棗田 学 新潟大学, 脳研究所, 助教 (00515728)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: Glioblastoma / mTOR / translational research / drug repositioning

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、悪性神経膠腫の薬物療法において新しい治療法を提示することである。実験は以下のテーマに分けて行った。
1. 悪性神経膠腫に対する新規化学療法剤の抽出:3種のヒト由来悪性神経膠腫細胞株(U251MG, T98G, LN229)において、既存医薬品を用いてcell viability assay を行い、腫瘍細胞に対する増殖抑制効果を調べた。その結果、抗菌薬として臨床使用されているクリンダマイシン(CLD)が、細胞の分化・増殖を著しく抑制することを確認した。さらにCLDは、テモゾロミド (TMZ)との併用によりその効果を増強した。
2, mTORシグナルと腫瘍:mTORはグルコースやアミノ酸などの栄養センサーとして作用し、細胞の増殖および生存における調節因子としての役割を担う。 PI3K/Alt/mTORシグナル伝達の異常は、腫瘍化を引き起こすことが知られる。上記の細胞株にCLDを作用させてアッセイを行うと、CLDはmTORリガンドである p70S6K, S6Kのリン酸化をdown regulateした。CLDがmTOR経路に作用することを示している。
3. 疾患脳とmTOR:上記in vitro の実験結果を生体内で確認することが目的である。そのためには神経膠腫のモデルを作成する必要がある。 我々は実際の脳腫瘍患者の剖検脳から腫瘍を単離し、安定継代可能な細胞株としてNGT41を樹立した。xenograftモデルは、NGT41を免疫不全マウスの皮下へ異種移植することで作成された。このモデルにおいて、CLD、TMZの単独および併用投与を行い、腫瘍増殖能を評価した。CLDはTMZとの併用によって皮下腫瘍の増殖を有意に抑制した。 我々はCLDを悪性神経膠腫の新たな治療薬候補として提示するとともに、mTORシグナルが腫瘍の生存に重要な役割を担うことがわかった。