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2018 Fiscal Year Research-status Report

CKD病態形成におけるポドサイトMEF-p53ネットワークの分子基盤と治療応用

Research Project

Project/Area Number 17K08309
Research InstitutionKumamoto University

Principal Investigator

スイコ メリー・アン・ソテン  熊本大学, 大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター, 助教 (20363525)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Keywords薬理学 / 慢性腎疾患 / ポドサイト
Outline of Annual Research Achievements

慢性腎疾患(CKD)撲滅の観点からも, 原疾患の病態発症メカニズムに基づいた根本治療薬の開発が重要である.本研究では,昨年度から継続中のポドサイト抗体誘導性の糸球体硬化モデルマウスを臨床病態に即したモデルとして最適化し,その有用性を示すことを目的とし,モデル誘導の詳細な条件検討と既存の治療薬に対する応答性を評価した.
まず,マウスポドサイト特異的分子を免疫したウサギ血清から得られた抗体 (ポドサイト抗体) を7週齢のC57BL/6 マウスに異なる用量 (0.0625 - 3 mg) で眼窩静脈叢へ投与し経時的な腎機能パラメーターの測定,及び投与 2 週間後における腎組織学的解析を行った.その結果,ポドサイト抗体0.5 mg以上の投与群において尿中へのタンパク質の漏出が確認され,抗体1 mg以上の投与群でのみ糸球体硬化病変が認められた.次に,ポドサイト抗体1 mgの投与を腎病態誘導条件とし,臨床において,糸球体障害抑制効果が示されているレニン-アンジオテンシン系 (RAS) 阻害剤Losartanの本モデルマウスに対する効果を検証した.その結果,Losartan (125 ug/mL) の飲水投与は,ポドサイト抗体投与により上昇するタンパク尿を有意に抑制した.また,組織学的解析の結果,Losartan 投与は総糸球体数に占める硬化糸球体数の割合も有意に減少させた.さらに腎組織における腎障害マーカー (Kim-1, LCN2),炎症性サイトカイン (IL-6, KC, MCP-1) の遺伝子発現増加も,Losartan投与による抑制が認められた.これらの結果より,本モデルマウスの腎病態形成には,腎内局所RASによる増悪機構が関与することが示唆され,本モデルマウスがヒト臨床病態を反映する有用なモデルであることが示された.

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度の成果は,ポドサイト抗体を用いた新規糸球体硬化モデル作成の最適条件を提起するものである.さらに,既存薬を用いた薬理学的解析により,本モデルが,ヒトポドサイト障害と類似の病態発症機序を有することが証明された.本結果は,ポドサイト障害に起因する腎疾患の治療薬開発に有用な基礎的知見を提供するものである,概ね順調に研究が進行している.

Strategy for Future Research Activity

ポドサイト抗体誘導性の糸球体硬化モデルマウスについては概ね条件が確立した.最終年度は,アルポート症候群の根治療法に向けた取り組みと分子標的を企図した研究を展開する予定である.

  • Research Products

    (10 results)

All 2019 2018

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (7 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Transthyretin Amyloid Fibril Disrupting Activities of Extracts and Fractions from Juglans mandshurica Maxim. var. cordiformis (Makino) Kitam.2019

    • Author(s)
      Chaudhary N., Sasaki, R., Shuto, T., Watanabe, M., Kawahara, T., Suico, M.A., Yokoyama, T., Mizuguchi, M., Kai, H., Devkota, H.
    • Journal Title

      Molecules

      Volume: 24 Pages: -

    • DOI

      10.3390/molecules24030500

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Mild electrical stimulation with heat shock reduces inflammatory symptoms in the imiquimod-induced psoriasis mouse model.2018

    • Author(s)
      Tsurekawa Y, Morita M, Suico MA, Moriuchi M, Nakano Y, Piruzyan M, Takada M, Fukami S, Shuto T, Kai H.
    • Journal Title

      Experimental Dermatology

      Volume: 27 Pages: 1092-1097

    • DOI

      10.1111/exd.13720

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Taurine Inhibits TRPV-Dependent Activity to Overcome Oxidative Stress in Caenorhabditis elegans2018

    • Author(s)
      Moriuchi M, Nakano Y, Tsurekawa Y, Piruzyan M, Matsuyama S, Nohara H, Suico MA, Shuto T, Kai H.
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 41 Pages: 1672-1677

    • DOI

      10.1248/bpb.b18-00370

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Adriamycin誘導性ネフローゼ症候群モデルに対する微弱パルス電流及び温熱同時印加の効果2019

    • Author(s)
      寺本 啓祐、連川 雄、嘉村 美里、加世田 将大、小嶋 遥、桑水流 淳、大町 紘平、横田 翼、Mary Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
    • Organizer
      日本薬学会 第139年会
  • [Presentation] Alport症候群に対する新規治療法としてのMetforminの有用性2018

    • Author(s)
      加世田 将大、大町 紘平、横田 翼、嘉村 美里、寺本 啓祐、桑水流 淳、大槻 純男、Mary Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
    • Organizer
      第35回日本薬学会 九州支部大会
  • [Presentation] 抗ネフリン抗体を用いた新規糸球体硬化モデルの確立に向けた基礎的検討2018

    • Author(s)
      桑水流 淳、大町 紘平、嘉村 美里、寺本 啓祐、加世田 将大、Mary Ann Suico、首藤 剛、川島 永子、内藤 正吉、甲斐 広文
    • Organizer
      第35回日本薬学会 九州支部大会
  • [Presentation] Adriamycin誘導性ネフローゼ症候群モデルに対する微弱パルス電流及び温熱同時印可の効果2018

    • Author(s)
      寺本 啓祐、連川 雄、嘉村 美里、加世田 将大、小嶋 遥、桑水流 淳、大町 紘平、横田 翼、Mary Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
    • Organizer
      第71回日本薬理学会 西南部会
  • [Presentation] アンメット・メディカル・ニーズの高い難治性疾患に対する創薬研究2018

    • Author(s)
      首藤 剛、Mary Ann Suico、甲斐 広文
    • Organizer
      第22回天然薬物の開発と応用シンポジウム
    • Invited
  • [Presentation] 抗糖尿病薬Metforminによる糸球体腎炎に対する保護効果2018

    • Author(s)
      加世田 将大
    • Organizer
      第17回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2018
  • [Presentation] A split-luciferase-based trimer formation assay as a high-throughput screening platform for therapeutics in Alport syndrome2018

    • Author(s)
      Mary Ann Suico, Kohei Omachi, Misato Kamura, Keisuke Teramoto, Haruka Kojima, Tsubasa Yokota, Shota Kaseda, Jun Kuwazuru, Tsuyoshi Shuto, Hirofumi Kai
    • Organizer
      WCP2018 KYOTO
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2019-12-27  

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