2018 Fiscal Year Research-status Report
Elucidation of the mechanism underlying diabetic neuropathic pain and development of its new therapy: Examination from the viewpoint of spinal angiotensin system
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17K08313
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| Research Institution | Tohoku Medical and Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
丹野 孝一 東北医科薬科大学, 薬学部, 教授 (20207260)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中川西 修 東北医科薬科大学, 薬学部, 准教授 (50296018)
根本 亙 東北医科薬科大学, 薬学部, 助教 (80635136)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 糖尿病性神経障害性疼痛 / アンジオテンシン (1-7) / Mas受容体 / p38 MAPK / 接触性痛覚過敏 / 熱性痛覚過敏 / ob/obマウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、糖尿病性神経障害性疼痛は脊髄内アンジオテンシン (Ang) 変換酵素 (ACE)-Ang II-AT1受容体系とACE2-Ang (1-7)-Mas受容体系に不均衡が生じ、それに伴うp38 MAPKシグナル経路の活性化に起因して発症するのではないかとの仮説を立て、レプチン欠損マウスであるob/obマウスを使用し、行動および分子薬理学的観点から解明を行っている。昨年度までの研究により、ob/obマウスにおいて認められる接触性および熱性痛覚過敏が、脊髄内ACE2-Ang (1-7)-Mas受容体系の活性低下に起因する可能性を見出している。平成30年度の研究では、これらの結果に加え、以下のことを明らかにした。
①ob/obマウス (12週齢) で認められる脊髄内p38 MAPKのリン酸化はAng (1-7) の脊髄クモ膜下腔内投与により有意に抑制され、この抑制作用はMas受容体拮抗薬により消失した。②野生型マウスの脊髄後角においてACE2は神経細胞およびミクログリアに発現しており、アストロサイトには存在しなかった。この発現パターンはob/obマウスにおいても同様であった。③ob/obマウスで認められる高血糖状態を中時間型インスリン製剤の1日2回投与により正常閾値までコントロールすることに成功した。
以上の結果より、ob/obマウスの脊髄内ACE2-Ang (1-7)-Mas受容体系の活性低下に起因した痛覚過敏はp38 MAPKの活性化に起因して誘発されることが明らかとなった。加えて、脊髄クモ膜下腔内投与されたAng (1-7) はMas受容体に作用することにより、リン酸化p38 MAPKの発現量を低下させ、その結果として抗痛覚過敏作用を示すことを見出した。また、脊髄後角におけるAng (1-7) 産生の責任細胞は神経細胞およびミクログリアであることが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究体制が整っており、効率的に研究が実施されているため、順調に研究が進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度の研究により、ob/obマウスの血糖値を中時間型インスリン製剤により正常閾値にまでコントロールすることに成功した。そこで、平成31年度は、①インスリン投与により血糖値をコントロールした際の、接触性および熱性痛覚過敏の変化を経日的に測定し、痛覚過敏に対する高血糖の関与を明確する。インスリンの効果が認められた場合は、②インスリン投与群における脊髄内ACE2の発現量ならびに活性を測定し、脊髄内ACE2-Ang (1-7)-Mas受容体系の活性低下と高血糖の関連性を明らかにする。また、脊髄内ACE2の発現低下機構を明らかにする目的で、③ob/obマウスの脊髄内神経細胞およびミクログリアにおけるACE2陽性率を解析し、野生型マウスと比較検討する。
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| Causes of Carryover |
理由：英文論文の校正料を計上していたが、校正料を科研費から支出しなかったため次年度使用額が生じた。
使用計画：今回の繰越額を国際学会（モントリオール）での発表のための出張旅費の一部に使用する予定である。
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