2018 Fiscal Year Research-status Report
糖尿病性血管内皮障害に対する創薬標的分子としてのGRK2
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17K08318
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| Research Institution | Hoshi University |
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Principal Investigator |
田口 久美子 星薬科大学, 薬学部, 講師 (20600472)
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2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 血管内皮機能不全 / GRK2 / 分子薬理学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
糖尿病性合併症に共通した病理学的特徴は、血管内皮障害であることが知られている。申請者がこれまでに糖尿病性血管合併症においては、G-protein coupled receptor kinase 2 (GRK2) がAktの上流にて血管弛緩因子であるnitric oxide (NO)の制御をかけていることを明らかにした。そこで、本研究では、糖尿病病態時に加速的に増加・蓄積される酵素 GRK2に焦点を当て、血管内皮細胞がどのように障害されるのか、そして障害を受けた血管内皮細胞が機能をどのように維持しようと働くのかを明らかにすることを目指している。本年度は、糖尿病モデルマウスにGRK2の抑制を行い、GRK2発現の挙動やNO産生経路への影響を検証した。その結果、以下の結果を得ることができた。
1.自然発症2型糖尿病モデルマウスで血管機能障害が生じているob/obマウスで様々な臓器のGRK2発現が増加していることを確認した。そこで、GRK2発現を抑制させるため、GRK2 siRNAを投与した。その結果、肝臓のGRK2発現を抑制することで、内臓脂肪中のMAPKの活性を抑制し、トリグリセリドの産生と内臓脂肪レベルを減少させることが明らかになった。
2.高血圧を併発した2型糖尿病モデルマウスは降圧薬であるクロニジンにより血圧を下げるが、ひとたび休薬すると血圧が上昇し、さらに血管内皮障害が悪化することが明らかとなった。しかし、GRK2阻害薬をクロニジンと共に投与することで、どちらも休薬しても血圧の上昇が起こらず、かつ、Akt/eNOS活性化による内皮保護作用により血管内皮障害も起こらないことが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本年度は、GRK2阻害薬の2週間投与やGRK2 siRNAの単回処置を行うことでGRK2を中期的にまたは短期的に抑制させた糖尿病モデル動物を作成し、その臓器間ネットワークの検討や他剤との共処置を試みた。長期的なGRK2の抑制的制御を行うことを予定していたが、本年度中に動物舎の移転が行われ、長期投与を断念せざるを得なかった。しかしながら、現在、動物舎の移転が完了し、基礎データを集積中である。今後、動物実験を主に今年度できなかった長期投与と共に、詳細なGRK2シグナルを追っていきたいと思っている。これらのことを総合的に判断し、やや遅れているが、来年度中にはこの遅れは取り戻せると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
上記のように、どう本年度、長期的なGRK2抑制の影響を検討することができなかった。そこで、長期的なGRK2抑制のAkt/eNOS経路を中心とした内皮細胞への影響を検討する予定である。さらに、本年度の研究によって、糖尿病時、肝臓のGRK2発現を正常レベルまで抑制することで脂質代謝を改善させるという臓器間ネットワークが存在することを明らかとした。また、脂質代謝に影響をおよぼすことから、脂質異常症に対するGRK2の影響も検討するべきであることが新たに明らかとなった。この点については、GRK2の他疾患におけるターゲット分子となる可能性も示唆するものであったため、基盤データを積み重ねていきたいと考えている。さらに、糖尿病性血管障害においてもGRK2活性抑制により、血管内皮保護効果を明らかとしたことから、この保護効果の持続時間や、その保護によってクロニジンをはじめ、他剤が臨床時使用効果をあげるのではないかと期待されたため、さらなる検討を積み重ねていくことを予定している。また、既存の薬物によるGRK2抑制効果を中心に来年度はさらに臨床応用への基盤を作りたいと考えている。胸部大動脈においては、NO産生シグナルが血管緊張性調節に重要であり、本研究で見出された成果が糖尿病性血管障害に対する治療戦略の一助となるようさらに努力を重ねていく所存である。
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| Causes of Carryover |
本年度予定していたGRK2阻害薬の長期投与が動物舎移転のため、中断された。その結果、動物および試薬購入予定額が残ることとなった。しかしながら、動物舎の移転が完了したため、現在、基礎データを蓄積中である。よって、来年度、予定していた阻害薬長期投与に使用することとなる。
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Research Products
(26 results)
