2019 Fiscal Year Annual Research Report
Calcium-sensing receptor as a novel drug target for pulmonary hypertension
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17K08320
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| Research Institution | Aichi Medical University |
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Principal Investigator |
山村 彩 愛知医科大学, 医学部, 講師 (40633219)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 肺高血圧症 / カルシウム感受性受容体 / 血小板由来成長因子 / 肺動脈 / 平滑筋 / カルシウムシグナル / リモデリング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺高血圧症は、肺血管の過収縮（攣縮）や肥厚（リモデリング）による血管内腔の狭小化、血栓形成による肺血管抵抗の上昇によって、持続的に肺動脈圧が上昇する進行性かつ難治性の血管疾患である。病態が進行すると血管壁の肥厚に伴って動脈壁全体が硬化し、肺血流量が低下して、右心室に負荷がかかるため右心不全に陥る。これらの病態には、各種シグナル分子の異常や過度な細胞内カルシウム濃度上昇が関与していることが知られている。我々は、肺動脈平滑筋に発現し、細胞外カルシウム濃度を感知するカルシウム感受性受容体の発現増加および機能増強が、肺動脈性肺高血圧症の肺血管リモデリングに関与していることを明らかにした。しかし、カルシウム感受性受容体の発現増加に関与する分子機構は、依然として不明である。本研究では、肺動脈性肺高血圧症で機能亢進するカルシウム感受性受容体の発現制御因子の解明を目指した。カルシウム感受性受容体の発現が増殖因子により調節されている可能性を探るため、血小板由来成長因子（PDGF）受容体とその下流シグナル経路に注目した。正常ヒト肺動脈平滑筋細胞に血小板由来成長因子（PDGF）を長時間暴露させるとカルシウム感受性受容体の発現が増加すること、また、血小板由来成長因子（PDGF）受容体をsiRNAノックダウンするとカルシウム感受性受容体の発現亢進が抑制されることを見出した。以上の結果は、肺動脈性肺高血圧症患者で亢進した血小板由来成長因子（PDGF）シグナルが、カルシウム感受性受容体発現を亢進させ、病態を悪化させることを示している。本研究成果は、肺動脈性肺高血圧症の発症や病態メカニズムの解明、さらに、肺動脈性肺高血圧症の新規治療薬を開発する上で有益な知見であると考えられる。
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[Journal Article] MicroRNA-mediated downregulation of K+ channels in pulmonary arterial hypertension2020
Author(s)
Babicheva A, Ayon RJ, Zhao T, Ek Vitorin JF, Pohl NM, Yamamura A, Yamamura H, Quinton BA, Ba M, Wu L, Ravellette KS, Rahimi S, Balistrieri F, Harrington A, Vanderpool RR, Thistlethwaite PA, Makino A, Yuan JX.
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Journal Title
American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology
Volume: 318(1)
Pages: L10-L26
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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