2022 Fiscal Year Annual Research Report

Study in functional mechanism of neurodegenerative mediators

Research Project

Project/Area Number	17K08327
Research Institution	Himeji Dokkyo University
Principal Investigator	矢上達郎姫路獨協大学, 薬学部, 教授 (00363812)
Project Period (FY)	2017-04-01 – 2023-03-31
Keywords	電位依存性アニオンチャネル / アポトーシス / カスパーゼ / 神経細胞 / ラット大脳皮質
Outline of Annual Research Achievements	我々は、15デオキシ-デルタ12,14-プロスタグランジンJ2 (15d-PGJ2)を含むシクロペンテノン型プロスタグランジンを神経変性疾患メディエイターとして報告してきた。15d-PGJ2神経細胞毒性への既知受容体（CRTH2）による関与はこれまでに見出されていない。また、15d-PGJ2膜トランスポーターは発見されておらず、15d-PGJ2の細胞内への取り込み機構も未解明のままである。神経細胞膜上に既知受容体（CRTH2）とは異なる15d-PGJ2膜標的タンパク質の網羅的同定に成功した。今回、膜標的タンパク質の一つとして同定した電位依存性アニオンチャネル1 (VDAC1)の機能解析を行った。VDAC1はミトコンドリア外膜ばかりでなく形質膜にも局在していることが知られている。我々は、ラット大脳皮質神経細胞において、VDAC1は神経細胞膜表面にも局在していることを確認した。また、神経細胞膜上において、VDAC1を発現している部位の一部に15d-PGJ2が結合することが明らかとなった。抗VDAC1抗体により15d-PGJ2の神経細胞毒性は有意に抑制された。さらに、15d-PGJ2によるカスパーゼ３活性化も抗VDAC1抗体により有意に抑制された。抗VDAC1抗体は15d-PGJ2による神経細胞アポトーシスを部分的ではあるが抑制した。15d-PGJ2はカルボキシル基を有しているので、生体内ではアニオンとして存在しうる。また、VDAC1はミトコンドリアと細胞質の間の代謝物質の輸送を制御していることが知られているので、膜VDAC1は15d-PGJ2細胞内取り込みも含め神経細胞アポトーシスへの関与が示唆された。