2017 Fiscal Year Research-status Report
Development and biological application of thioamide-click type reactions
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17K08363
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
千葉 順哉 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 助教 (50436789)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | クリックケミストリー / 薬学 / 生体分子 / 有機化学 / チオアミド / スルホニルアジド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、我々が最近開発した新規なクリック型の化学反応（チオアミドとスルホニルアジドの選択的反応）を生体系に展開することを目的とする。研究初年度には、次の３点について重点的に研究を展開した。
（１）求電子性の高いスルホニルアジド誘導体の合成・・・クリック反応速度の向上を目指し、フッ素を導入したスルホニルアジド誘導体を設計・合成した。市販の化合物から３段階の誘導化で、収率よく二官能性の誘導体が合成できることを確認した。末端がカルボキシ基およびアミノ基の誘導体を作り分け、さらにダンシルなどの蛍光分子を連結することに成功した。
（２）合成したフッ素導入型スルホニルアジドのクリック反応における速度論評価・・・本研究で新たに開発したフッ素導入型のスルホニルアジド誘導体を用いて、チオアミドとの反応における反応速度をNMR（核磁気共鳴）法により評価した。フッ素を導入していない参照化合物と比較したところ、フッ素を導入していない場合の半減期が２日程度と遅かったのに対し、フッ素導入型では半減期が９０分となり、飛躍的に反応性が向上したことを確認できた。得られた反応速度は、クリック反応の中で一般的によく知られている Huisgen 反応（銅触媒を用いるアセチレンとアジドの生体直交性反応）と同程度のものであった。従って、生体系への展開が可能なツールを得ることができたと判断した。
（３）生体分子のチオアミド化・・・生体分子のチオアミド化法として（a）有機化学的な官能基変換、（b）光反応によるチオアミド基の導入、（c）生体が元々持っている同化経路機構の利用、の３戦略を展開予定である。初年度には有機化学的な官能基変換として、アミノ酸と糖分子のチオアミド化を行った。アミノ基の直接チオアミド化と、カルボキシ基をチオアミドに変換する合成法を確立できた。また光反応に利用するジアジリン誘導体の合成にも着手した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
クリック反応の速度を向上させるべく設計したフッ素導入型のスルホニルアジド誘導体を当初の計画通り合成でき、狙った通り反応速度が劇的に向上することを確認できた。この化合物については国内試薬会社が興味を示してくださっており、現在、製品化に向けての試薬提供の準備を進めている。また、開発したフッ素導入型のスルホニルアジドに関しては、特許を出願するに至っており、順調に研究を展開できていると判断できる。さらに、次年度以降の生体系への展開に向けて、生体分子のチオアミド化も計画通り進めることができているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
スルホニルアジドに関しては、開発したスルホニルアジドの二官能性の特長を生かし、様々な蛍光分子などの機能性分子を連結したスルホニルアジドを開発する。そしていくつかの生体分子とクリック反応を実施できた段階で、論文としてまとめる予定である。また反応性を向上させたスルホニルアジド誘導体の生体直交性に関して、アミノ基やチオール基などとの反応性を精査する。
また生体分子のチオアミド化に関しては、生体小分子からチオアミド化を試みているので、ペプチドやオリゴヌクレオチドなど、徐々に生体高分子へと展開する。また同化経路の利用も視野に入れ、シアル酸のチオアミド誘導体の作成を実施する。
さらに光反応を利用した生体分子のチオアミド化に向けた準備として、チオアミドやスルホニルアジドそのものの光化学反応性についても検討を開始する。
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| Causes of Carryover |
今年度に市販のタンパク質を購入予定であったが、本研究室で展開中の別の研究で用いていたタンパク質に余剰が生じた。そのタンパク質を本研究に流用することが可能となり、ひとまず購入を先送りすることが可能となったため。次年度以降に別種類のタンパク質やDNAなどへの展開を検討し、それらの購入に充当する予定である。
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