2017 Fiscal Year Research-status Report
Atpenin A5を基盤とした寄生虫選択性を有する新規抗寄生虫薬の創製
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17K08370
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
有馬 志保 北里大学, 薬学部, 助教 (20276158)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 構造活性相関 / 抗寄生虫薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
現在、地球温暖化により寄生虫症の感染者数は発展途上国のみならず、先進国においても増加しており、死亡者数も300万人にのぼり寄生虫症対策は世界レベルの最重要課題である。さらに近年、抗寄生虫薬に対する耐性種の出現が問題視され、従来とは作用機序の異なる新規抗寄生虫薬の開発が急務である。申請者は、新規作用点としてcomplex IIに注目し、これまでにこのcomplex IIを強力に阻害するatpenin A5の全合成を達成している。しかしながら、このatpenin A5は哺乳類complex IIに対しても阻害活性を有するという欠点を有しており実用化には至っていない。そこで、本研究は、寄生虫complex IIを選択的に阻害する新規誘導体の理論的な設計ならびに構造活性相関研究により、atpenin A5を基盤とした寄生虫選択性の高い新規抗寄生虫薬の創製を目指している。平成29年度は、哺乳類および寄生虫complex IIとatpenin A5との共結晶X線構造解析の結果より、新規誘導体の寄生虫選択性を向上させるため、化学変換を行う部位として最も有望と考えられるatpenin A5 の側鎖2’位に特化して、構造活性相関研究を行った。すなわちatpenin A5 の側鎖2’位にベンジル基、アリル基、ナフチルメチル基を導入した新規誘導体を合成し、それらの寄生虫及び哺乳類complex IIに対する阻害活性を測定した。その結果、ベンジル基を導入した新規誘導体が、atpenin A5と比較するとcomplex II阻害活性は減弱するものの、寄生虫選択性が僅かながら向上することを見出す事に成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画通り、平成29年度は、atpenin A5 の側鎖2’位に特化した新規誘導体を合成し、構造活性相関研究を行った。その結果、atpenin A5と比較すると寄生虫のcomplex IIに対する選択性が僅かであるが向上する新規誘導体を見出すことに成功している。そのため「研究目的」の達成度は、おおむね順調に進展していると言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成29年度に実施したatpenin A5 の側鎖2’位に特化した構造活性相関研究により得られた知見をもとに、置換ベンジル基の側鎖2’位への導入を中心に新規誘導体の合成を行い、更なる最適化を進め、結果の取り纏めを行う予定である。それと平行して、in silico分子設計により提案された新規誘導体の合成及び構造活性相関研究を開始する。研究結果に関しては、まず新規誘導体の特許を取得し、随時関連する学会での発表や論文を通して公表していく予定である。
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Research Products
(3 results)
