Drug development of novel anti-mitotic agent with unique phenotype and elucidation of the mechanism of action

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K08371
• Research Institution: Kogakuin University
• Principal Investigator: 松野 研司 工学院大学, 先進工学部, 教授 (50433214)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大野 修 工学院大学, 先進工学部, 准教授 (20436992)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 医薬化学 / 創薬 / 抗がん剤 / 細胞周期 / 標的分子探索 / ケミカルバイオロジー / プローブ分子

Outline of Annual Research Achievements

慢性骨髄性白血病治療薬イマチニブの登場以来、多くの分子標的抗がん剤が研究開発されている。一方で、これらの分子標的抗がん剤には無効例や重篤な副作用も散見されることから、新たな抗がん剤標的分子の拡充と新規作用機序に基づく抗がん剤創出が喫緊の課題である。
本報告者は、先例のない新規フェノタイプを伴う細胞周期阻害剤１を見出している。本化合物１は従来の抗がん剤とは全く異なる分子細胞生物学的性質を示したことから、今までにない抗がん剤に進化することが期待された。そこで、本化合物１に対する医薬化学研究を推進することにより、新規作用機序に基づく抗がん剤リード化合物創出を検討した。具体的には、以下の３種類のアプローチにより構造活性相関を解明中である：①Ｒ１～Ｒ３を変換した化合物＆新たな官能基（ＦＧ）の導入、②置換基Ｒ４の探索によるバリエーション拡充、③上記①および②のハイブリッド。
現在までの検討により、Ｒ１部分の変換により活性が強くなる等の構造活性相関を着実に解明中であり、細胞増殖阻害活性がsubmicroMの化合物の創製に成功した（この数字は、抗がん剤リード化合物としては適切な活性値である）。また、次年度に予定している標的分子探索用プローブ分子を合理的に設計するための構造活性相関を解明することができた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

初年度の目標である『化合物1の誘導体合成により活性増強を達成するとともに、解明した構造活性相関から標的分子探索を目的としたプローブ分子（A, B）を合理的に設計・合成する』を、ほぼ到達している。

Strategy for Future Research Activity

当初計画通り、誘導体合成の継続により抗がん剤リード化合物を創製する。また、本年度解明した構造活性相関を基盤としてプローブ分子を設計・合成するとともに、これらを活用したケミカルバイオロジー研究により化合物1の標的分子を同定する。同定した標的分子は、真の標的分子であることを検証するとともに、抗がん剤標的分子としての適格性を立証する。

Causes of Carryover

比較的少ない化合物合成により活性向上ならびに構造活性相関解明に成功したため、試薬の購入が当初計画以下であった。