2018 Fiscal Year Research-status Report

Drug development of novel anti-mitotic agent with unique phenotype and elucidation of the mechanism of action

Research Project

Project/Area Number	17K08371
Research Institution	Kogakuin University
Principal Investigator	松野研司工学院大学, 先進工学部, 教授 (50433214)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	大野修工学院大学, 先進工学部, 准教授 (20436992)
Project Period (FY)	2017-04-01 – 2020-03-31
Keywords	医薬化学 / 創薬 / 抗がん剤 / 細胞周期 / 標的分子探索 / ケミカルバイオロジー / プローブ分子
Outline of Annual Research Achievements	先例のない新規フェノタイプを伴う細胞周期阻害剤１は、従来の抗がん剤とは全く異なる分子細胞生物学的性質を示したことから、今までにない抗がん剤に進化することが期待される。今年度は、化合物１の誘導体合成と評価をさらに進めた。誘導体合成の方針としては、① R1～R3 を変換した化合物＆新たな官能基（FG）を導入した化合物の合成と評価、② 置換基R4 の探索によるバリエーション拡充、③ 上記①および②のハイブリッドの３つの方策で検討した。その結果、細胞増殖阻害活性が増強した化合物を見出すことに成功し、抗がん剤リード化合物創製に向けて前進した。この誘導体合成＆評価に伴って、R1～R4における必要な構成要素を特定することができ、詳細な構造活性相関を解明した。次に、これらの構造活性相関を基盤として、標的分子探索用プローブ分子を合理的に設計し、実際に合成することに成功した。具体的には、導入タグとしてケミカルバイオロジー研究において実績のあるアミノ基（各種樹脂に固定化可能な化学標識）を導入し、リンカーとしてアルキル鎖を活性とは無関係な位置に有する化合物を設計・合成した。さらに標的分子探索に向けて、プローブ分子のアフィニティビーズへの固定化に関する予備実験、細胞培養の条件検討や使用予定機器の調整等を実施し、次年度の研究にスムーズに移行できる体制を整えた。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 化合物１誘導体の合成により、目標とする活性値に相当に近づいた化合物を見出すとともに、最終年度で検討予定である標的分子探索に用いるプローブ分子の合成に成功したため。
Strategy for Future Research Activity	当初計画通り、誘導体合成の継続により抗がん剤リード化合物を創製する。また、合成したプローブ分子を活用したケミカルバイオロジー研究により化合物1の標的分子を同定する。同定した標的分子は、真の標的分子であることを検証するとともに、抗がん剤標的分子としての適格性を立証する。
Causes of Carryover	比較的少ない化合物合成により活性向上ならびに構造活性相関解明に成功したため、試薬の購入が当初計画以下であった。