2020 Fiscal Year Annual Research Report
Screening of antiviral agents that avoid drug resistance by inhibiting virus-specific replication processes
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17K08375
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| Research Institution | Nihon University |
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Principal Investigator |
袴田 航 日本大学, 生物資源科学部, 准教授 (10333337)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
氏家 誠 日本獣医生命科学大学, 獣医学部, 准教授 (50415478)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 抗ウイルス / 糖鎖 / 阻害剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
新興・再興ウイルス感染症が毎年のように大きく報道および報告されているが、細菌感染症に対する抗生物質に比べ、抗ウイルス薬の開発は大きく遅れており、新規な抗ウイルス薬の開発が喫緊の課題となっている。2020年初より世界的に甚大な被害を与えている新型コロナ感染症についても、抗ウイルス薬の重要性は報道等で十分に認知されるに至ったと考えられる。本研究では、薬剤耐性ウイルスの出現回避を目指した、宿主の酵素によるウイルス特異的増殖プロセスを標的とした抗ウイルス薬の探索と開発を目指している。そこでウイルスコートタンパク質の糖鎖合成阻害がウイルスの感染性を大幅に低下させる事および糖鎖合成阻害がウイルス粒子の成熟を阻害することに着目し、これら糖鎖合成を司る酵素の阻害剤は薬剤耐性回避型抗ウイルス薬となると考えた。本研究では、培養細胞内で機能する糖鎖合成酵素特異的蛍光基質を合成し、化合物ライブラリから阻害剤スクリーニングを行い、抗ウイルス薬のリード化合物を得る事を目的とし研究を行なっている。本目的である酵素阻害剤を効率よくかつ確実に得るために、タンパク質の翻訳後修飾の１つであるN-結合型糖鎖合成に着目し、その最初の段階に関与する小胞体グルコシダーゼを標的酵素とした。しかし、これら小胞体グルコシダーゼ阻害剤の研究において、in vitro 阻害活性と細胞レベル阻害活性の不一致が研究の進展を阻んでいた。そこで、標的酵素活性を細胞レベルで可視化する蛍光基質の開発に着手し、培養細胞で小胞体グルコシダーゼ活性のみを特異的に検出可能な阻害剤スクリーニングに適した蛍光基質が得られた。得られた蛍光基質を用いた培養細胞レベルでの標的酵素阻害剤のハイスループットな阻害剤スクリーニングの実施が可能となった。得られた阻害剤は、新規抗ウイルス薬のリード化合物として開発可能であることを期待する。
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