新規抗がん剤を目指した経口/点滴投与で有効なPCA-1阻害剤探索研究

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K08378
• Research Institution: Hyogo University of Health Sciences
• Principal Investigator: 田中 明人 兵庫医療大学, 薬学部, 教授 (30454789)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 創薬化学 / 抗がん剤 / 前立腺がん / PCA-1

Outline of Annual Research Achievements

引き続き、構造展開を実施した。既に報告しているように、シード化合物HUHS015から展開した化合物群に加え、母核（特にピラゾール部分）部分の変換を実施した化合物展開に注力し、研究を行った。その中で、シード化合物HUHS015のin vitro活性を超える化合物および、HUHS015と同等のPCA-1阻害活性ではあるが、構造的にHUHS015と大きく異なる化合物を中心にラット経口吸収性について測定した。測定はこれまでの研究結果を考慮し10 mg/kgの経口投与を行い、最も血中濃度が高いと考えられる投与後３０分後、および１時間後に採血を行い、化合物濃度を測定した。血中濃度測定は各化合物毎に検量線を作成して血中濃度を算出した。化合物濃度はHPLCを用い実施した。その結果、複数の化合物で１時間後の血中濃度で1 ug/mL以上を得ることが出来た。HUHS015は同じ条件で0.35 ug/mLであったことから約３倍以上の吸収性の改善が認められた。これらのin vitroのPCA-1阻害活性強度はほぼ同等であったため、in vivo実験において、ヌードマウスを用い、DU145細胞を用いたxenograftモデル抗がん活性を評価しつつある。また、構造的にも別母核を有するものであることから、今後ある化合物に毒性や副作用のような致命的な問題が生じた場合も代替化合物選択が可能であると思慮している。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

上記の通り、これまでのHUHS015を超える抗がん活性が期待できる複数の誘導体を得ることが出来ており、最終年度に行うxenograftモデルを用いたin vivo試験を評価しつつある。新規化合物群は既に、出願済特許と差別化可能であり、新規性、有用性の面からも期待でき、関係機関と協議し、知的財産の取得も計画している。また、製薬企業との連携を視野に、上記in vivo結果も参考にし、外部機関との連携を進めたいと考えている。
ただ、最終のまとめまでには至らなかった。

Strategy for Future Research Activity

上述の通り、最終年度を迎えるにあたり、計画通り薬として開発を進める目標に向い、製薬企業が評価できる客観的かつ再現性可能なin vivoモデルを遂行し、これまで創出してきた化合物の中からベスト化合物及びサクセッサー化合物を選別し、外部機関との協議を行う計画である。また特許出願後は、広く研究成果を公開するため論文発表も計画している。また、これまでの検討から本誘導体は抗がん活性と比較して、毒性副作用が低いことも考慮した新たな適応疾患の探索も行いたいと計画している。

Causes of Carryover

概ね順調に進んでいるが、差額が生じた。次年度は合成試薬や薬効評価のための動物代等に充てる予定である。