2017 Fiscal Year Research-status Report
Development of anticancer lead based on catalytic asymmetric total synthesis of leucinostatin A
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17K08384
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| Research Institution | Microbial Chemistry Research Foundation |
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Principal Investigator |
渡辺 匠 公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所, 部長 (80270544)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | がんー間質相互作用 / 抗がん剤リード / 天然物 / ペプチド / 全合成 / 構造活性相関 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ロイシノスタチンAは対応する間質細胞の共存下において前立腺がん由来の細胞に対し，非共存下と比較し強力にその増殖を抑制する化合物として見いだされたペプチド系天然物である．本年度は活性増強，およびin vivoで観察される急性毒性の分離，更に分子標的の同定を目指した構造活性相関研究への応用が可能な，当該化合物の効率的全合成法の確立を目指した．そこではAHMODおよびHyLeuと略記される異常アミノ酸の立体選択的合成が基軸となり，所属研究室でこれまで開発されてきた触媒的不斉反応系4種を鍵工程としてこれを達成した．当初合成したロイシノスタチンAは結晶構造解析から導かれた立体化学を有するもので，NMRを含む各種スペクトルデータは天然サンプル由来のそれと酷似していたものの，HPLC保持時間と生物活性には明確な差異が認められた．そこで，既報の構造における誤同定を疑い，AHMODの6位水酸基を反転させたジアステレオマーを合成し，これが天然サンプルと一致する立体化学を示すことを明らかにした．構造修正を含む上記の成果を論文誌上で公開した．
全合成の完成に引き続き，本合成法を用いた構造活性相関研究を行った．N末端，およびC末端のアミノ酸残基を順次短縮させたいわゆる"truncated peptide"は増殖阻害活性を示さず，ロイシノスタチンAによるがん－間質相互作用への干渉にはペプチド鎖の全長が重要な役割を果たしていることを明らかにした．一方で各アミノ酸残基をアラニンに置き換えたアラニンスキャンからは，生物活性に対するそれぞれの側鎖の異なった程度の貢献が示され，今後の構造改変に適した部分構造を同定することができた．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究開始初期で予定通り全合成は達成されたが，既報の構造の修正は予期せぬ展開であった．しかし，その後の生物活性発現に重要なアミノ酸残基を同定する構造活性相関研究は，今回確立した全合成法を適用することで迅速に行うことができた．期間全体としては予定通りの到達度となった．
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| Strategy for Future Research Activity |
当初の計画通り，必要なペプチド鎖長および重要なアミノ酸側鎖が同定された．そこで全長を残しつつ，構造改変によっても生物活性が損なわれないアミノ酸を足場に，標的蛋白の探索に利用可能なプローブ分子の設計と合成を行う．また，置換基単位での構造活性相関研究も実施し，急性毒性分離の可否を早期に見極める．
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| Causes of Carryover |
平成29年度について使用予定額と大きな齟齬はないが，業者に対する実際の支払日が平成30年度に持ち越されたものなどが含まれるので残額が生じた．今後は多種の類縁体合成や有望化合物の大量合成も控えており，消耗品費に充当する予定である．
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