2019 Fiscal Year Research-status Report
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17K08385
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
出水 庸介 国立医薬品食品衛生研究所, 有機化学部, 部長 (90389180)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 非天然型アミノ酸 / 中分子ペプチド / ヘリカル構造 / PPI阻害 / 分解誘導剤 / 核内受容体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
低分子医薬品と抗体医薬の特性を併せ持つ中分子ペプチド医薬品の開発が盛んに行われている。特に、タンパク質二次構造のヘリカル構造を模倣したオリゴペプ チドは、DNAや他のタンパク質を認識し機能をコントロールできることから、安定なヘリカル構造を形成できるペプチドの設計は高機能中分子医薬品を開発する上で重要なアプローチのひとつである。
本研究では、『二次構造制御を基軸としたペプチド創薬研究』を目的とした。具体的には、筆者がこれまでに開拓を行ってきた、短鎖ペプチドの二次構造制御に関する研究を基軸とし、DDSキャリアペプチドの開発、タンパク質間相互作用(PPI)阻害ペプチドの開発、標的タンパク質を分解誘導できるペプチドの開発、を行った。
本年度は、核内受容体（エストロゲン受容体（ER）、アンドロゲン受容体（AR））を標的とした分解誘導ペプチドの開発を行った。具体的には、ER、ARに結合できるコアクチベータのヘリカルモチーフをミミックしたヘリカルペプチド（PERM3）に細胞膜透過性ペプチド（R7）、ユビキチンリガーゼリガンド（X=MV1、LCL161、VH032、Pomalidomide）をコンジュゲートしたキメラ分子を設計-合成（X-PERM3-R7）し、それらのER、ARに対する分解活性を評価した。その結果、何のペプチドもER、ARに対して同等の分解誘導活性を有すること、これらの分解にはプロテアソームが関与していることを明らかとした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
タンパク質表面に結合できるペプチドを利用することで、標的タンパク質を分解誘導できるキメラ分子の開発に成功した。本研究を応用することで、リガンドが存在しないタンパク質（転写制御因子など）への展開が期待できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度に開発した高機能DDSキャリアペプチド、本年度に開発した標的タンパク質分解誘導ペプチドの成果を併せることで、中分子ペプチド医薬品開発促進に資する基盤技術を提供する。
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| Causes of Carryover |
当該研究テーマにおいて他の研究補助金も同時に使用していたため。
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Research Products
(65 results)
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[Journal Article] Rapid and efficient high-performance liquid chromatography analysis of N-nitrosodimethylamine impurity in valsartan drug substance and its medicines2019
Author(s)
S. Masada, G. Tsuji, R. Arai, N. Uchiyama,* Y. Demizu,* T. Tsutsumi, Y. Abe, H. Akiyama, T. Hakamatsuka, K. Izutsu, Y. Goda, H. Okuda
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Journal Title
Sci. Rep.
Volume: 9
Pages: 11852
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Analysis of an impurity, N-nitrosodimethylamine, in valsartban drug substances and associated products using GC-MS2019
Author(s)
T. Tsutsumi, H. Akiyama,* Y. Demizu, N. Uchiyama, S. Masada, G. Tsuji, R. Arai, Y. Abe, Y. Haraya, T. Hakamatsuka, K. Izutsu, Y. Goda, H. Okuda
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Journal Title
Biol. Pharm. Bull.
Volume: 42
Pages: 547-551
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Development of small molecule chimeras that recruit aryl-hydrocarbon receptor (AhR) E3 ligase to induce degradation of target proteins2019
Author(s)
Ohoka, N., Tsuji, G., Shoda, T., Fujisato, T., Kurihara, M., Demizu, Y., Naito, M.
Organizer
AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics
Int'l Joint Research
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[Presentation] Design and synthesis of 4-(2-pyrrolyl)-4-phenylheptane derivatives as estrogen receptor ligands2019
Author(s)
Tsuji, G., Naganuma, M., Yokoo, H., Misawa, T., Matsuno, K., Demizu, Y.
Organizer
17th Annual Discovery on TARGET
Int'l Joint Research
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[Presentation] Synthesis of alpha-exo-methylene ketones from alpha,alpha-disubstituted allyl alcohols by electrochemical oxidative migration2019
Author(s)
Yamamoto, K., Kikuchi, N., Hamamizu, T., Yoshimatsu, H., Kuriyama, M., Demizu, Y., Onomura, O.
Organizer
The 4th International Symposium on Process Chemistry
Int'l Joint Research
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[Presentation] Development of amphipathic cell-penetrating foldamers for delivery of biomacromolecules2019
Author(s)
Misawa, T., Ohoka, N., Goto, C., Oba, M., Tanaka, M., Naito, M., Demizu, Y.
Organizer
European Symposium on Organic Chemistry
Int'l Joint Research
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[Presentation] 医薬品に混入する懸念のあるN-nitrosodimethylamine(NDMA)の迅速分析法の開発2019
Author(s)
政田さやか, 辻厳一郎, 新井玲子, 内山奈穂子, 出水庸介, 袴塚高志, 堤智明, 穐山浩, 阿部康弘, 原矢佑樹, 伊豆津健一, 合田幸広, 奥田晴宏
Organizer
第56回全国衛生科学技術協議会年会
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