2021 Fiscal Year Annual Research Report
Peptide foldamers in drug discovery
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17K08385
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
出水 庸介 国立医薬品食品衛生研究所, 有機化学部, 部長 (90389180)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | ステープルペプチド / タンパク質分解誘導剤 / 非天然型アミノ酸 / 構造制御 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、中分子ペプチド医薬品の開発が盛んに行われており、その中でもヘリカル構造を模倣した中分子ペプチドは、生体内高分子(DNA、タンパク質等)を認識 しそれらの機能を制御できることから、ニューモダリティのひとつとして注目されている。特に、タンパク質二次構造のヘリカル構造を模倣したオリゴペプチドは、DNAや他のタンパク質を認識し機能をコントロールできることから、安定なヘリカル構造を形成できるペプチドの設計は高機能中分子医薬品を開発する上で重要なアプローチのひとつである。本研究では、『二次構造制御を基軸としたペプチド創薬研究』を目的とした。具体的には、筆者がこれまでに開拓を行ってきた、短鎖ペプチドの二次構造制御に 関する研究を基軸とし、DDSキャリアペプチドの開発、タンパク質間相互作用(PPI)阻害ペプチドの開発、標的タンパク質を分解誘導できるペプチドの開発、を 行った。 本年度（最終年度）は、エストロゲン受容体(ER)を標的とした分解誘導ペプチドの開発を行った。具体的には、ERに結合できるコアクチベータのヘリカルモチーフPERMにステープル構造、細胞膜透過性ペプチド(R7)、ユビキチンリガーゼリガンド(LCL161)をコンジュゲートしたキメラペプチドを設計-合成し、それらのERに対する分解活性、転写阻害活性を評価した。その結果、合成したキメラペプチドは、ER分解誘導活性、転写阻害活性を有すること、分解にはプロテアソームが関与していること、加水分解酵素に対する耐性を有していること、等を明らかとした。また、本研究成果を学術論文として発表した。
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Research Products
(70 results)
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[Presentation] pecific degrader of hematopoietic prostaglandin D synthase prevented the progression of dilated cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy2022
Author(s)
Maeyama, Y., Hosokawa, Y., Hamamura, K., Yokoo, H., Shibata, N., Naito, M., Demizu, Y., Aritake, K.
Organizer
第95回日本薬理学会年会
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[Presentation] Rationally designed peptide modulators of amyloid-beta toxicity in Alzheimer’s disease2021
Author(s)
1.Fukuhara, K., Mori, K., Okiyama, Y., Misawa, T., Mizuno, M., Demizu, Y., Shibanuma, M., Ohno, A.
Organizer
AIMECS2021
Int'l Joint Research
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[Presentation] Development of ciclesonide analogues that block SARS-CoV-2 RNA replication2021
Author(s)
Tsuji, G., Yonemitsu, K., Ito, T., Uema, M., Asakura, H., Demizu, Y.
Organizer
AIMECS2021
Int'l Joint Research
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[Presentation] Development of helix-stabilized hydrophobic/cationic-block peptides for intracellular delivery of biomacromolecules2021
Author(s)
Misawa, T., Ohoka, N., Hirano, M., Oba, M., Inoue, T., Demizu, Y.
Organizer
AIMECS2021
Int'l Joint Research
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[Presentation] Discovery of a highly potent and selective PROTAC targeting hematopoietic prostaglandin D synthase via in silico design2021
Author(s)
Yokoo, H., Shibata, N., Endo, A., Ito, T., Yanase, Y., Murakami, Y., Fujii, K., Saeki, Y., Naito, M., Aritake, K., Demizu, Y.
Organizer
AIMECS2021
Int'l Joint Research
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[Presentation] Control of N-nitrosodimethylamine (NDMA) in drug substances2021
Author(s)
Yamamoto, E., Yokoo, H., Kan-no, H., Tomita, N., Masada, S., Uchiyama, N., Tsuji, G., Hakamatsuka, T., Demizu, Y., Izutsu, K., Goda, Y.
Organizer
The 31st International Symposium on Pharmaceutical and Biomedical Analysis (PBA2021)
Int'l Joint Research
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