2017 Fiscal Year Research-status Report
性特異的遺伝子発現のエピジェネティックな制御と環境化学物質・医薬品類の影響調査
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17K08401
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| Research Institution | Hiroshima International University |
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Principal Investigator |
杉原 数美 広島国際大学, 薬学部, 教授 (20271067)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
清水 良 広島国際大学, 薬学部, 助教 (00570491)
太田 茂 広島大学, 医歯薬保健学研究科(薬), 教授 (60160503)
渡部 容子 日本薬科大学, 薬学部, 助教 (60628056)
田山 剛崇 広島国際大学, 薬学部, 准教授 (80389121)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 性差 / 系統差 / 薬物代謝酵素 / 内分泌かく乱物質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
薬毒物による薬効・毒性発現や疾病などに性差があることが知られているが、性差発現メカニズムの多くが未解明である。本研究では、性差の知られている薬毒物代謝酵素cyp分子種を指標として、薬毒物代謝酵素アルデヒドオキシダーゼを始め性差の認められている薬毒物代謝酵素の性差発現機構の解明を行っている。
本年度は、マウスでのアルデヒドオキシダーゼの性差発現として、マウスを用い検討した。マウス肝でのアルデヒドオキシダーゼ活性はオスでメスの2~3倍を示す。また、系統差も著しくC57BL/6NとDBA/2では２~３倍の差がみられる。マウスでの性差、系統差を精査することにより、AOX1では性差も系統差もあまりみられないが、AOX3発現の寄与が大きいことを確認した。また、化学物質の影響として、性ホルモンであるテストステロン、エストラジオール投与でそれぞれオス、メスの活性の変動が認められた。また、bisphenol A, DES投与などでもオスでの低下が認められた。これは、ラットのCYP2C11/12の発現において知られている機序と同一であるため、AOX3の発現変動に成長ホルモンの影響が考えられ、実際メスにオス型成長ホルモン投与で発現の著しい上昇が認められた。
発現調整に関与する因子を調査するため、マウス肝癌細胞Hepa1-6を用いて、成長ホルモン、性ホルモンの影響を調査中である。本細胞には、AOX1,AOX3および指標となるcyp2b9/10などの遺伝子が発現していることを確認している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
薬物代謝酵素アルデヒドオキシダーゼ活性の性差発現の原因として、AOX3分子種の発現があることを確認した。性ホルモン、成長ホルモンおよび内分泌かく乱物質などの影響で、AOX1は変動せず、AOX3のみの変動が認められ、内分泌系による発現制御現象が認められる分子種であることを確認した。内分泌系はin vivoではフィードバックなど様々な因子が影響するため、メカニズムを明らかとする系としてマウス肝培養細胞を用いてin vivoと同様のAOX3の発現変動を再現している。
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| Strategy for Future Research Activity |
マウスでアルデヒドオキシダーゼ活性の系統差が著しいC57BL/6NとDBA/2とそれらのF1であるD2B5F1マウスを用い、性差、系統差の発現と内分泌系による調整と遺伝的な影響を調べる。また、マウス肝培養細胞を用い、ホルモン類、内分泌かく乱物質による遺伝子変動を調べる。現在のところ、AOX3発現変動に影響する因子としてHNF4aを調査している。
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| Causes of Carryover |
当初の申請時の金額より交付決定額が少なくなり、2018、2019年度の物品費が研究継続に必要な額に不足する事態が想定された。2017年度はwestern blotの機器の購入もしたので、大学からの研究費を本研究に優先的に使用し、科研費分を節約し次年度に備えることにした。
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[Journal Article] Developmental changes in drug-metabolizing enzyme expression during metamorphosis of Xenopus tropicalis.2017
Author(s)
Mori J, Sanoh S, Kashiwagi K, Hanada H, Shigeta M, Suzuki KT, Yamamoto T, Kotake Y, Sugihara K, Kitamura S, Kashiwagi A, Ohta S.
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Journal Title
J Toxicol Sci.
Volume: 42(5)
Pages: 605-613
DOI
Peer Reviewed
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