結晶性インフラマソーム活性化異物の認識機構とスタチンによる制御の解明

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K08406
• Research Institution: National Institute of Health Sciences
• Principal Investigator: 最上 知子 国立医薬品食品衛生研究所, 生化学部, 主任研究官 (90174333)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: NLRP3 / インフラマソーム / IL-1beta / スタチン / コレステロール

Outline of Annual Research Achievements

コレステロール結晶・尿酸結晶、カーボンナノチューブやアスベストなど内在性・外来性の結晶性異物はNLRP3インフラマソーム活性化によりIL-1βを産生し、動脈硬化、痛風、組織繊維化などさまざまな病態の進展に関わる。研究代表者は、マクロファージでの多層カーボンナノチューブならびに尿酸結晶によるNLRP3インフラマソーム活性化・IL-1β産生を、HMG-CoA還元酵素阻害薬スタチンが抑制することを発見した。異物の細胞への取り込み過程の低下が示唆されることから、本研究においては、これら結晶性異物の認識・貪食を担う細胞膜受容体を同定し、責任受容体のスタチンによる発現・機能の制御メカニズムを明らかにすることを目的とする。さらには結晶性異物がプライミングあるいは繊維化等のシグナルを発し、責任受容体が伝達を行う可能性を検証する。
昨年度の研究において、スタチンは、臨床薬理作用に大きく関わるコレステロール結晶によるインフラマソーム活性化についても、顕著な抑制効果を発揮することを明らかにした。一方、メバロン酸経路の低下がIL-1β産生を促進する現象が論文報告されており、本研究との相反が推測される。検討を行い、報告の細胞・条件での自発的IL-1β産生のスタチンによる促進を確認した。しかしながら、その条件においても、多層カーボンナノチューブを曝露するとはるかに高いレベルのIL-1βが産生され、スタチンによる顕著な抑制効果は広く認められることを明らかにした。引き続き、多層カーボンナノチューブの認識・貪食を担い、インフラマソーム活性化をもたらす細胞膜受容体を同定するために、スカベンジャー受容体の関与を抗体を用いて解析した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

他研究者による発表論文との比較検討を、今年度計画とした責任受容体の同定に先んじて行った。

Strategy for Future Research Activity

インフラマソーム活性化が最も顕著な多層カーボンナノチューブを結晶性異物モデルとして使用し、その認識・貪食を担い、インフラマソーム活性化をもたらす細胞膜受容体の同定を引き続き進める。様々なスカベンジャー受容体の寄与を、siRNAノックダウンならびに抗体を用いて解析し、同定されたならば、スタチンによる制御メカニズムを明らかにする。内因性異物であるコレステロール結晶や尿酸結晶の認識・インフラマソーム活性化への関与の有無を検討し、受容体を介するシグナル伝達の可能性についても検討を行う。

Causes of Carryover

実験計画の変更による。今年度の計画遂行のための消耗品購入に充てる予定である。