2021 Fiscal Year Research-status Report
結晶性インフラマソーム活性化異物の認識機構とスタチンによる制御の解明
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17K08406
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
最上 知子 国立医薬品食品衛生研究所, 生化学部, 客員研究員 (90174333)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | インフラマソーム / IL-1beta / スタチン / コレステロール / カーボンナノチューブ / NLRP3 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
NLRP3インフラマソームはコレステロール結晶や尿酸結晶などの内在性の結晶性異物、カーボンナノチューブやアスベストなどの外来性異物により活性化され、IL-1βの産生を介して動脈硬化、痛風、組織繊維化などの病態の進展に関わる。研究代表者は、マクロファージでの多層カーボンナノチューブ刺激によるIL-1β産生を、HMG-CoA還元酵素阻害薬スタチンが抑制することを発見しており、本研究は、スタチンによる抑制のメカニズムを明らかにすることを目的とする。これまでの研究において以下の知見を得ている。(1) スタチンはコレステロール結晶刺激によるIL-1β産生を抑制し、抗動脈硬化作用への寄与が示唆された。(2) 抑制作用は化学構造の異なる複数のスタチンが有し、メバロン酸やイソプレニル経路中間体により消失することから、イソプレニル化の阻害による機序が推定された。 (3) 多層カーボンナノチューブ暴露によるIL-1β産生はもっぱらNLRP3インフラマソームに依存し、AIM2、PYRIN、NLRC4インフラマソームには依存しなかった。(4)スタチンの抑制作用はTHP1マクロファージやマウス腹腔マクロファージで認められるが、スタチンがLPSと協調してIL-1β産生を劇的に促進する単球やマウス骨髄由来マクロファージでは観察されなかった。(5) スタチンは多層カーボンナノチューブの細胞への取り込みを抑制した。 (6)多層カーボンナノチューブ刺激によるIL-1β産生へのスカベンジャー受容体の寄与をsiRNAノックダウンにより解析したところ、受容体により異なる結果を得た。(7)スタチンによりmRNA発現が低下するスカベンジャー受容体を見いだした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
コレステロール結晶、多層カーボンナノチューブ刺激時のスタチン作用について国際学会での発表を行った。認識受容体同定に関しての実験計画が遅延した。
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| Strategy for Future Research Activity |
多層カーボンナノチューブの認識・貪食を担う細胞膜受容体の同定を引き続き進め、スタチンによる抑制機構を明らかにする。結果の学会発表・論文発表を行う。
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| Causes of Carryover |
実験計画の遅れによる。計画遂行のための消耗品購入、論文投稿ならびに学会発表のための英文校正・論文掲載料、学会参加費に充てる予定である。
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Research Products
(3 results)
