Prediction of opioid analgesics pharmacokinetics using the biomarkers of drug metabolizing enzyme activity in cancer patients

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K08410
• Research Institution: Hamamatsu University School of Medicine
• Principal Investigator: 内藤 隆文 浜松医科大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (80422749)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 川上 純一 浜松医科大学, 医学部附属病院, 教授 (50272539)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: オピオイド / CYP3A / バイオマーカー / 薬物動態 / 炎症性サイトカイン / がん性疼痛

Outline of Annual Research Achievements

臨床試験については、当施設の臨床研究倫理審査およびヒトゲノム・遺伝子解析研究倫理審査の承認を受けた。対象とする鎮痛薬は、これまでの研究成果により、がんの炎症によるCYP3A代謝の低下を確認しているオピオイドμ1受容体刺激作用を有するオキシコドン、フェンタニルおよびトラマドールとした。それら薬物のCYP3A代謝に関わるN-脱アルキル化経路の活性について、代謝比を用いる評価系を確立した。また、CYP3Aの活性低下に関係するがん悪液質の進行度の評価については、がんの臨床症状に基づく指標（Fearon K, et al. Lancet Oncol 2011;12:489-495）および炎症反応に基づく指標であるGlasgow prognostic scoreを用いることとした。今後、CYP3Aの内因性代謝マーカー（血清4β水酸化コレステロール、血清25水酸化ビタミンD）の評価、血清中炎症性サイトカイン、薬物代謝酵素（CYP3A5、CYP2D6）、薬物輸送担体（ABCB1）およびオピオイド受容体（OPRM1）の遺伝子型、CYP3A活性に関係するエピジェネティック因子の評価を行い、薬物動態との関係解析とともに副次評価項目である鎮痛効果および有害作用との関係を評価する予定である。上記の解析を行うために、現在、患者登録、薬物動態および血清インターロイキン6の評価および患者情報の収集を実施している。患者情報の収集については、診療録や疼痛管理記録から情報を抽出し、患者ごとの疼痛管理状況と副作用発現状況の評価表を作成している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

予定されていた臨床試験の倫理審査申請を行い、患者登録、薬物動態解析、炎症性サイトカインの評価および患者情報の収集を開始したことから、おおむね順調に研究が進展した。

Strategy for Future Research Activity

平成29年度に開始した臨床試験の患者登録とともに、薬物動態解析、炎症性サイトカインの評価及び患者情報の集積を継続する。さらに、既に評価系が確立されているCYP3Aの内因性代謝マーカーの評価とともに、薬物代謝酵素、薬物輸送担体およびオピオイド受容体の遺伝子型、CYP3A活性に関係するエピジェネティック因子の評価を開始する。エピジェネティック因子については、薬物動態関連因子として評価を行うマイクロRNAを文献情報に基づき決定し、定量系を確立する。

Causes of Carryover

オピオイドμ1受容体刺激作用薬とその代謝物の標準試薬に関しては、他財源より購入したため、研究継続のための消耗品の購入費用が予想していたよりも安価であった。さらに講座内に設置した機器を使用したことにより、臨床検査項目の外部検査機関への委託費用が不要になったことが挙げられる。
平成30年度の研究費については、前年度から開始した薬物動態評価および炎症性サイトカインの評価に必要な消耗品にかかる費用とともに、バイオマーカーの評価、遺伝子解析及びCYP3A活性に関係するエピジェネティック因子の評価に関連した消耗品、情報収集のための学会参加、学内共同機器の使用料に研究費を使用する。