2018 Fiscal Year Research-status Report
セロトニン異常による薬物消化管吸収挙動の変動機構解析
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17K08414
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
檜垣 和孝 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (60284080)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大河原 賢一 神戸薬科大学, 薬学部, 教授 (30291470)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | セロトニン代謝異常 / 腸神経系 / 消化管吸収 / PEPT1 / 経口投与 / bioavailability / 粘膜透過性 / 膜抵抗値 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
小腸の運動・機能は、中枢神経系とは独立して機能する腸神経系により制御されていることが知られている。しかし薬物の吸収に対する影響については不明な点が多く残されている。セロトニン(5-HT)は、消化管ホルモンとして、また神経伝達物質として小腸の運動・機能に深く関わっていることが知られており、近年では、重篤な消化管疾患である炎症性腸疾患、過敏性腸症候群においては5-HTの分泌亢進が知られている。本年度は、前年に引き続き、5-HTの代謝酵素monoamine oxidase Aをclorgylineにより阻害することで作製した5-HT代謝異常モデルラットを用い、高5-HTレベルが、様々な吸収特性を持つ薬物の吸収性にどのような変化を及ぼすかを明らかにすることを目的に種々の検討を進めている。本年度は、PEPT1を介して吸収されることが知られているCephalexinの吸収に及ぼす高5-HTレベル影響について、種々検討を行った。その結果、Cephalexinを経口投与した後の血漿中濃度のAUCは、5-HT代謝異常ラットにおいて、対照群の約1.5倍と有意に増加することが明らかとなった。小腸からの吸収が増大している可能性が示唆されたので、次に単離粘膜を用いてCephalexinの膜透過性について検討を加えた。その結果、空腸では有意な変化が見られなかったが、回腸においては有意な膜透過性の亢進が認められた。部位による差異の原因は明らかではないが、回腸において認められた膜透過性の亢進が、経口投与後のAUCの増加につながったものと考えられた。 また、膜抵抗値も測定したが、いずれの部位でも、対照群に比して、有意に低下していることが確認された。このことから、Cephalexinの細胞間隙経路を介した透過が亢進している可能性が考えられた。今後は、5-HT代謝異常ラットにおいて認められたCephalexinの吸収、膜透過亢進に対するPEPT1の寄与について、明らかにする予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度も、計画に従い、5-HTとclorgylineを前投与することで作製した5-HT代謝異常ラットを用い、PEPT1を介した吸収が示唆されているcephalexinを用いて、まず、経口投与後のその吸収性に変動が見られることを明らかにすることに成功した。また、単離粘膜を用いた検討から、回腸において透過性が亢進していることも明らかにしており、おおむね順調に進展していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、作製した5-HT代謝異常ラットを用い、cephalexinの吸収、及び体内動態に及ぼす影響について詳細を検討していく。具体的には、粘膜透過亢進におけるPEPT1の寄与の定量的評価、寄与に変動が見られた場合、PEPT1の発現量を評価する。更に、全身循環系へ移行した後の体内動態についても評価を行う予定である。
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| Causes of Carryover |
細かな端数がでたため、翌年度分と合算して、有効に利用することとした。
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