Analysis of changes in intestinal drug absorption behavior caused by metabolic disorder of serotonin

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K08414
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 檜垣 和孝 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (60284080)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大河原 賢一 神戸薬科大学, 薬学部, 教授 (30291470)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: セロトニン / PEPT1 / Cephalexin / Glycyl-Sarcosine / 受動拡散 / 吸収増大 / 空腸 / 回腸

Outline of Annual Research Achievements

セロトニン(5-HT)は、消化管ホルモンまた神経伝達物質として小腸の運動・機能に深く関わっている。近年では、重篤な消化管疾患である炎症性腸疾患、過敏性腸症候群においては5-HTの分泌亢進が知られている。申請者らは、昨年度より、既に作製に成功している5-HT代謝異常ラットを用いて、高5-HTレベルが、PEPT1を介して吸収されることが知られているCephalexin (CEX) の吸収に及ぼす影響について検討を行っている。その結果、5-HT代謝異常ラットにおいてCEXの吸収増大の可能性、回腸におけるCEXの透過増大が示された。本年度は、CEXの吸収増大、膜透過性亢進の機構解明を目的とし、ラット小腸におけるCEXの透過機構に関して、単離小腸粘膜を用いて検討を行った。既に、回腸においては、細胞間隙経路を介した受動拡散による透過亢進が示唆されていたが、本年度は、PEPT1の基質であるGlycyl-Sarcosine (Gly-Sar)を共存させることでPEPT1を介した透過を阻害し、膜透過における受動拡散とPEPT1の寄与を分離評価することを試みた。その結果、5-HT代謝異常ラットにおいてCEXの総透過量に差が見られなかった空腸においては、Gly-Sarによる透過阻害効果は小さく、統計的には有意な変化ではなかった。一方で、対照群では、Gly-Sarによる有意かつ顕著な阻害が見られ、5-HT代謝異常ラットと比しても有意に低い透過性を示した。このことは、5-HT代謝異常ラットにおいて、空腸では、PEPT1の寄与は減少し、受動拡散による透過が増加していることを示唆している。一方、回腸では、対照群、5-HT代謝異常群、いずれもGly-Sarによる透過低下はわずかであり、統計的に有意なものではなかった。5-HT代謝異常群におけるCEX透過に対するるPEPT1の寄与も小さいものであり、5-HT代謝異常群におけるCEXの透過亢進は、受動拡散の亢進によるものであることが示された。