2019 Fiscal Year Annual Research Report
Nuclear receptor PXR-mediated hepatocyte proliferation: understanding of its mechanism and human relevance
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17K08418
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| Research Institution | University of Shizuoka |
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Principal Investigator |
吉成 浩一 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (60343399)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐々木 崇光 静岡県立大学, 薬学部, 客員共同研究員 (20382674)
保坂 卓臣 静岡県立大学, 薬学部, 助教 (30611579)
志津 怜太 静岡県立大学, 薬学部, 助教 (50803912)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 化学発がん / 肝がん / 核内受容体 / PXR / CAR / 転写調節 / 肝臓 / 細胞増殖 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
CAR依存的な肝細胞増殖に対するPXR活性化の影響を調べるため、雄性C3HマウスにCAR活性化薬phenobarbital（PB；混水、500 ppm）とPXR活性化薬PCN（混餌、100 ppm）を単独又は併用で1週間投与し、肝重量測定、定量的逆転写PCRによる細胞周期関連遺伝子の肝mRNAレベルの測定、細胞増殖マーカーKi-67の免疫組織染色を行った。PB単独投与により肝重量、Ki-67陽性細胞数及び細胞周期関連遺伝子mRNAレベルが増加したが、PCN単独投与ではこれらは増加しなかった。一方、PB/PCN併用投与ではPB単独投与以上の細胞増殖の増加が認められた。以上より、本モデルにおいてもPXR活性化はCAR依存的肝細胞増殖を増強することが確認された。次に、5週齢の雄性C3HマウスにDEN（90 mg/kg）を腹腔内投与し、2週間後からPB及びPCNを20又は35週間投与した。20週ではPB単独及びPB/PCN併用群において肝前がん病変マーカーKrt8、Krt18及びAfpのmRNAレベルが増加した個体が認められたが、PCN単独群では認められなかった。抗KRT8/18抗体を用いた免疫組織染色の結果、PCN投与群では5匹中1匹、PB投与群及びPB/PCN併用投与では全個体において前癌病変巣が認められた。35週の肝では、PB単独及びPB/PCN併用群の全個体において腫瘍の形成が確認され、肝重量増加、細胞周期関連遺伝子や肝がんマーカー遺伝子のmRNAレベルの増加も認められた。一方、PCN単独投与ではそのような変化はみられなかった。PCNの併用によりPBによる肝がんの進行の程度は抑制していた。以上、PXRの活性化は、単独では肝発がんを誘導しないこと、さらにCAR依存的な肝細胞増殖を増強して前がん病変巣の形成を増加させるが、肝がんの進行は抑制することが示された。
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