2019 Fiscal Year Annual Research Report
Development of evaluation methods for drug-induced liver injury based on both chemical structure/biological reactivity of drugs and individual factors
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17K08419
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| Research Institution | University of Shizuoka |
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Principal Investigator |
佐々木 崇光 静岡県立大学, 薬学部, 客員共同研究員 (20382674)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉成 浩一 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (60343399)
永田 清 東北医科薬科大学, 薬学部, 教授 (80189133)
保坂 卓臣 静岡県立大学, 薬学部, 助教 (30611579)
志津 怜太 静岡県立大学, 薬学部, 助教 (50803912)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 薬剤性肝障害 / DILI / インビトロ評価系 / Cytochrome P450 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、DILI薬物432個及びno-DILI薬物220個を被験物質として、分子記述子によるDILI薬物とno-DILI薬物の決定木判別モデルの最適化を行った。その結果、3つの分子記述子（AMW、MLOGP、P_VSA_ppp_cyc）のみで感度（0.97）、特異度（0.22）、一致率（0.72）の精度で判別が可能であった。特にAMW（閾値7.409以上）はDILI薬物の判別において有用な指標となることが明らかになった。
次に、DILI薬物6物質及びno-DILI薬物9物質について、ヒトP450反応性評価を実施し、昨年度までの結果とあわせて、314物質のデータを取得した。特に、non-DILI薬物よりDILI薬物の反応性（阻害率）が高かったCYP1A1及びCYP1B1についてROC分析によりカットオフ値を算出したところ、CYP1A1阻害率64%及びCYP1B1阻害率40%以上の薬物のうち90%がDILI薬物であった。このことから、本研究においてCYP1A1及びCYP1B1反応性はDILI薬物の判別に有用であることを明らかにした。
さらに、314物質のストレス応答性レポーターアッセイ（Nrf2及びCREB）及びハイコンテントイメージングを利用した細胞小器官影響評価（核、ミトコンドリア、細胞骨格）を実施した。その結果、no-DILI薬物はDILI薬物よりNrf2レポーター活性を上昇させる傾向が認められた。また、CYP1A1及びCYP1B1阻害率カットオフ値未満の237物質について比較を行ったところ、DILI薬物及びno-DILI薬物間においてNrf2及びCREBレポーター活性に差があることを見出した。このことから、ストレス応答性レポーターアッセイはP450反応性評価と組み合わせることで、DILI薬物とno-DILI薬物の判別に有用な指標となることが示唆された。
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