Development of evaluation methods for drug-induced liver injury based on both chemical structure/biological reactivity of drugs and individual factors

2019 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 17K08419
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Medical pharmacy
• Research Institution: University of Shizuoka
• Principal Investigator: Sasaki Takamitsu 静岡県立大学, 薬学部, 客員共同研究員 (20382674)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉成 浩一 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (60343399) ; 永田 清 東北医科薬科大学, 薬学部, 教授 (80189133) ; 保坂 卓臣 静岡県立大学, 薬学部, 助教 (30611579) ; 志津 怜太 静岡県立大学, 薬学部, 助教 (50803912)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 薬剤性肝障害 / DILI / インビトロ評価系 / Cytochrome P450

Outline of Final Research Achievements

In this study, we analyzed the chemical structural features of DILI drugs and no-DILI drugs using molecular descriptors. The results showed that DILI drugs had higher AMW and MLOGP than no-DILI drugs. When discrimination models using molecular descriptors were constructed, it was possible to discriminate DILI drugs with a sensitivity of 0.97. In addition, when the biological reactivity of DILI and no-DILI drugs, such as P 450 reactivity, was evaluated, DILI drugs were found to be highly reactive to CYP1A1 and CYP1B1.

Free Research Field

薬物代謝、毒性学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

現在、DILIは、医薬品の開発及び販売中止の主要な要因の一つとなっている。しかし、DILI薬物の化学構造的特徴や生物学的特徴は明らかにされていない。本研究においては、DILI薬物及びno-DILI薬物のその両面からのアプローチにより、DILI薬物がno-DILI薬物と比較して、AMWが大きいこと、CYP1A1及びCYP1B1に対する反応性が高いことなど、これまでに報告例のない特徴を明らかにすることに成功した。これらの特徴は、簡便に評価できることから、医薬品開発研究においてDILI 発症リスクの高いシード化合物のマーカーとしての応用が期待できる。