2017 Fiscal Year Research-status Report
がん化学療法治療反応性に対する血中胆汁酸の影響とそのメカニズムに関する研究
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17K08424
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
鈴木 小夜 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 准教授 (90424134)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中村 智徳 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (30251151)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | がん / 薬剤反応性 / 胆汁酸 / 治療個別化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、近年、遺伝子の転写発現調節を司る生理活性物質として注目されている胆汁酸に着目し、特に臨床血中で生じ得る範囲での胆汁酸濃度の上昇・変動ががん細胞の増殖及び抗がん剤感受性に及ぼす影響とその機序について明らかにする。化学療法を受ける患者で血中胆汁酸濃度が上昇する病態を有する患者の、がん特性や使用抗がん剤を考慮した薬物治療の評価と選択、治療個別化が可能となることを目指している。
平成29年度は、ヒト慢性骨髄性白血病細胞株K562に0～50 mM デオキシコール酸（DCA）、ケノデオキシコール酸（CDCA）を24、48、72時間曝露し細胞生存率を算出し、さらに正常範囲と胆汁うっ滞患者の血中濃度に相当するDCA（1, 10μM）、CDCA（1, 50μM）で3日及び17日間曝露した細胞のイマチニブ（IM）及びメトトレキサート（MTX）感受性を評価した。その結果、臨床血中濃度（1, 10μM）のDCA、CDCAの24、48時間曝露は細胞生存率を低下させたが、72時間曝露により細胞生存率の有意な回復が認められた。さらに、10μM DCAの17日間曝露はK562のMTX感受性を有意に低下させ、一方、IM感受性は、1μM DCAの3日間曝露により感受性が低下した。
これらの結果は、１）臨床血液中に存在し変動し得る範囲での胆汁酸濃度上昇が慢性骨髄性白血病における抗がん剤反応性に対する影響要因の一つとなり、その影響は抗がん剤の種類により異なる可能性があること、さらに２）胆汁酸血液腫瘍以外のがん種に対しても、血中胆汁酸濃度の変動が細胞増殖能や薬剤感受性に影響を与える可能性を検討する必要性を示したものと考える。血液中胆汁酸濃度が上昇するような病態を呈している患者における薬剤選択や薬物治療効果の評価、治療個別化に向けた重要な知見と考える。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
「5．研究実績の概要」に記載したとおり、ヒト慢性骨髄性白血病細胞株K562を用いた検討により、臨床血液中に存在し変動し得る範囲の濃度の胆汁酸が、１）細胞増殖能を上昇させること、２）抗がん剤反応性に対する影響要因の一つとなり、その影響は抗がん剤の種類により異なる可能性を明らかにした。これらの結果を踏まえ、さらに他がん種についてもヒトがん細胞株を購入し予備検討を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度以降は、さらにがん種を増やしてがん細胞増殖及び抗がん剤感受性に対する胆汁酸濃度および曝露時間の影響についての検討を継続しながら、in vivoモデル動物実験についても検討する。胆汁酸の影響が明らかとなったがん種および抗がん剤を対象として、臨床情報を用いた疫学的調査研究（後方視的調査）を実施する。具体的には、
1.ヒト肝細胞がん株（HepG2）、ヒト肺がん細胞株（A549）、ヒト乳がん細胞株（MCF7）などを用いて、DCA、CDCA曝露時および非曝露時の抗がん剤感受性を比較し、抗がん剤感受性に対する胆汁酸の影響を検討する。
2.ラットやマウスはヒトと異なる胆汁酸代謝経路を持つため、まずは予備検討として胆管結紮モデルラットの血清を用いてヒトがん細胞株の増殖および抗がん剤感受性に対する影響を検討する。予備検討の結果に基づき、対象がん種のヒト細胞株を用いた担癌マウスを用いた検討を進め、DCAもしくはCDCAのがん細胞増殖及び抗がん剤反応性について検討する。
3．胆汁酸曝露前後のヒトがん細胞株、及び担癌マウスの摘出腫瘍組織より抽出したmRNA、タンパク質を用いて胆汁酸関連分子の挙動を分析しメカニズムについて検討する。
4. 胆汁酸の影響が明らかとなったがん種および抗がん剤について、カルテ記載などの臨床情報を用いた疫学的調査研究（後方視的調査）を実施し、肝胆道系臨床検査値および関連情報と化学療法に対する治療反応性について検証する。
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| Causes of Carryover |
ヒト慢性骨髄性白血病細胞株K562を用いた検討により、ヒト血中で生じ得るレベルの胆汁酸ががん細胞増殖及び抗がん剤感受性に与える影響を確認できたことから、細胞実験と並行して次年度（平成30年度）に予定している「in vivo モデル動物による評価」の予備検討の準備のために相当額の使用を予定していた。しかし、準備に想定以上の時間を要したため平成29年度内での使用とならなかった。これにより生じた次年度使用額は、次年度の実施計画通り「in vivo モデル動物による評価」に使用する予定である。
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