2019 Fiscal Year Annual Research Report
Effect of bile acid with elevated levels in human serum on cancer cell proliferation and sensitivity to anticancer drugs.
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17K08424
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
鈴木 小夜 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 准教授 (90424134)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中村 智徳 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (30251151)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | がん / 胆汁酸 / 薬剤反応性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
最終年度は、胆汁うっ滞モデル動物を用いた in vivo実験を中心に実施した。胆管拘束担がんモデルマウスに移植するBALB/cAマウス由来乳がん細胞株4T1細胞はヒト乳がん細胞株MCF-7と同様、ケノデオキシコール酸（CDCA）やデオキシコール酸（DCA）は抗がん剤非存在下では細胞生存率に大きな影響を与えず、抗がん剤ドキソルビシン（DXR）曝露時にはDXR感受性を大きく低下させた（DXR曝露後細胞生存率：胆汁酸非併用時22.6％→CDCA 10μM併用時79.4%等）。この4T1細胞を移植した胆管拘束担がんモデルマウスを用いたin vivo実験おいて、DXR非投与時の腫瘍体積、肺重量、肺結節数は胆管結紮群とsham群の間で有意な差は認められず、in vitro実験と矛盾しない結果であった。ただし胆管結紮群9匹のうち4匹が死亡した。胆管結紮モデルはマウスへの負担が大きく、胆汁うっ滞が腫瘍増殖にもたらす影響を十分に評価できていない可能性もある。今後さらなるモデル改良による再検討を行う。MCF-7において、胆汁酸受容体TGR5とその下流シグナル伝達経路に関わる分子の発現を確認した。
事業期間全体を通して、ヒト由来各種がん細胞株（慢性骨髄性白血病細胞、肝細胞がん細胞、乳がん細胞、肺がん細胞）、及びマウス乳がん細胞株4T1細胞に対する胆汁酸成分DCA及びCDCAの影響を検討し、臨床血液中で生じ得る胆汁酸濃度上昇ががん細胞増殖及び各種抗がん剤感受性に影響を与えることが明らかとなった。その影響はがん種や細胞特性により異なり、一部の現象は胆汁うっ滞モデル動物を用いた実験においても再現された。メカニズムの一部としてbrain and reproductive organ-expressed proteinが関与する可能性が示唆され、さらにTGR5の関与についても詳細な検討を行う予定である。
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[Journal Article] Renal dysfunction and anemia associated with long-term imatinib treatment in patients with chronic myelogenous leukemia.2019
Author(s)
Sakurai Masatoshi, Karigane Daiki, Kasahara Hidenori, Matsuki Eri, Hashida Risa, Yamane Yusuke, Abe Ryohei, Koda Yuya, Toyama Takaaki, Kikuchi Taku, Kato Jun, Shimizu Takayuki, Yokoyama Yuta, Suzuki Sayo, Nakamura Tomonori, Okamoto Shinichiro, and Mori Takehiko.
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Journal Title
Int J Hematol.
Volume: 109
Pages: 292-298
DOI
Peer Reviewed
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