2017 Fiscal Year Research-status Report
サリドマイドとアミノ基置換体のヒト化動物とヒト胎盤細胞による体内代謝的活性化評価
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17K08425
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| Research Institution | Showa Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
山崎 浩史 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (30191274)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
村山 典惠 昭和薬科大学, 薬学部, 講師 (90219949)
清水 万紀子 昭和薬科大学, 薬学部, 講師 (90307075)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | サリドマイド / レナリドミド / ポマリドミド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
サリドマイド類のヒト体内動態を考慮した母体肝と胎盤あるいは胎児による代謝的活性化・解毒の評価を行った。ヒト肝と胎盤を酵素源として組み合わせ、母胎におけるサリドマイド類の一次代謝物を含めて基質とする代謝活性化によるヒト反応性代謝物の評価とその解毒反応のバランスを詳細に調べた。すなわち、ヒト肝と胎盤、培養細胞系、ヒトP450 3A人工染色体マウスあるいはヒト肝細胞移植妊娠可能マウスを組み合わせ、母体と胎児のサリドマイド類の代謝的活性化機能とヒト型反応性代謝物の新たな医療薬学的・毒性学的評価を行った。サリドマイドとは異なり、その芳香環にアミノ基を導入したポマリドマイドあるいはケトン基を除去したレナリドマイドではげっ歯類でも催奇形性を示すことからフタル酸骨格の医薬候補品の次世代の代謝的活性化メカニズムを薬物体内動態の視点から調べ、反応性代謝物の生成機構研究を通して、ヒト安全性評価において標準化モデル構築を目指している。
ヒト肝と自然分娩で得られるヒト胎盤、培養可能なヒト肝および胎盤由来細胞系、さらにヒト型モデルマウスを酵素源あるいは生体モデルとして組合わせ、母胎におけるサリドマイドとアミノ基導入ポマリドマイドとそれらの一次代謝物を基質とした代謝活性化・解毒反応のバランスを評価した。生体では直接検討しづらい妊娠時のホルモンの影響を受けた肝薬物代謝酵素の変動を細胞系で調べ、母体と胎児におけるサリドマイド類の代謝的活性化機能と体内動態を考慮したヒト型反応性代謝物の構造決定を研究した。反応性代謝物の検索は、サリドマイドの芳香環が二重に酸化された後のグルタチオン付加体をLC-MS/MSにて捕捉した実績のある分離分析法を活用いした。本研究では、次世代の医薬品反応性代謝物の体内動態を考慮した生成機構研究を通して、医薬品のヒトにおける安全性評価において一定の標準化手法モデルを構築中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ヒト胎盤細胞あるいはヒト肝由来HepaRG細胞を培養し、母胎における酵素活性変動など、生体側の代謝酵素の生理的変動を評価する目的を培養細胞系にてある程度遂行できた。ポマリドマイドのヒト肝細胞委嘱マウスにおける体内動態を調べることに成功した。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究では、1) 胎盤および肝での薬物代謝機能の探索、2) 妊娠時薬物代謝活性評価系の確立、3) ヒト肝モデルマウスにおける医薬品代謝と胎児への影響に関する検討、および4) リスク評価に有効な肝特異的バイオマーカーの探索の観点から研究成果をまとめる。
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| Causes of Carryover |
消耗品費に端数が生じた。
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