2019 Fiscal Year Annual Research Report
Involvement of acyl-CoA thioester metabolite in drug-induced idiosyncratic liver injury
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17K08432
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| Research Institution | Kindai University |
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Principal Investigator |
岩城 正宏 近畿大学, 薬学部, 教授 (30140346)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
川瀬 篤史 近畿大学, 薬学部, 准教授 (80411578)
島田 紘明 近畿大学, 薬学部, 助教 (40783444)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 肝障害 / アシルCoAチオエステル / アシルグルクロン酸抱合体 / マクロファージ / NSAIDs |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では非ステロイド性抗炎症薬 (NSAIDs)の反応性代謝物の一つであるアシルCoAチオエステル体 (NSAID-CoA)の薬物誘発性肝障害発症要因としての寄与の有無を明らかにすることを目的とした。昨年度までに、ケトプロフェンやジクロフェナクなど複数のNSAIDsについて、肝ミクロソームやラボアッセイグルコースを用いてNSAID-CoAの生合成を試み、HPLCやLC-MS/MSにより確認したが、NSAID-CoAは検出できなかった。その原因として、NSAID-CoA生成反応の少なさ、化学的不安定さによる分解や反応液中のタンパク質との共有結合が考えられた。そこで、本年度はNSAID-CoAの化学的不安定さや，タンパク質との共有結合体の形成能について評価することを目的に、既報を参考にNSAIDs-CoAの化学合成を試みた。既報に従い、ケトプロフェンのアシルCoAチオエステル体 (KET-CoA)の合成を試みたが、現在まで反応中間体は得られるもののKET-CoAの生成は確認できていない。また、昨年度に引き続き、NSAID-CoAと同様に肝毒性に対する寄与が大きいアシルグルクロン酸抱合体 (NSAID-AG)について、加水分解酵素による分解のされやすさが毒性に与える影響や、NSAID-AGの生成を介した肝細胞毒性に対するマクロファージの関与についても引き続き検討した。特に本年度は、ヒト肝ミクロソーム中におけるNSAID-AGの分解に寄与する酵素の同定やその速度論的特性、ヒト肝がん由来細胞株HepG2細胞とヒト単球由来細胞株THP-1細胞共培養系を用いたマクロファージのタイプごとのNSAIDs誘発性HepG2毒性への影響について検討した。
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