2018 Fiscal Year Research-status Report
Model based meta-analysis and establishment of PBPK model for appropriate use of factor Xa inhibitor
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17K08436
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
佐藤 洋美 千葉大学, 大学院薬学研究院, 講師 (30506887)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
畠山 浩人 千葉大学, 大学院薬学研究院, 助教 (70504786)
樋坂 章博 千葉大学, 大学院薬学研究院, 教授 (80420206)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | モデル基盤メタアナリシス / 第Xa因子阻害剤 / PPK/PDモデル / 大規模臨床試験 / イベントリスク / PK/PDモデル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成30年度は、臨床試験より得られた3種の第Xa因子阻害剤（FXaI）の被験者情報を統合したモデル基盤メタアナリシス（MBMA）で樹立した母集団薬物動態/薬力学（PPK/PD）モデルに改良を加え、各薬剤の至適用量のシミュレーションと考察を行い、論文報告を行った。また、動物モデル評価系の検討を継続して実施した。
PPK/PDモデルの改良は、対象としている致死性のイベントリスクの頻度が低すぎるために検証が困難となる点で、この課題に対しては基準を緩和し、より頻度の高い事象を含めて解析することが用量最適性の検証に有用かを考察した。頭蓋内出血、大出血および臨床的に重要な出血、全ての出血、の計3つの出血基準について、年間発生率と推定されたプロトロンビン時間比(PT比)の関係をNONMEMソフトウェアによりモデル化した。その結果、PT比と年間発生率の関係はいずれの出血基準についても大出血と同様に対数線形モデルで良好に記述された。試験規模のシミュレーションでは約1/8程度にまで1群に必要な被験者数を抑えられる可能性が示された。以上について、日本臨床薬理学会（WCP2018）での学会報告およびBlood Advancesに論文投稿を進めて受理された。
次に、昨年度に開始した3種のFXaIのPK/PD反応性を比較するための動物実験モデルの検討を追究した。この検討ではPKモニタリングのための経路確保、薬効評価のための凝固誘導剤の経路確保、血栓を誘導する結紮手技など、手術措置の成功確率を上げて、薬剤間差があった場合の検出感度を確保することが課題であった。しかしながら結果の個体間差が大き過ぎてモデルが定まらず、この要因として前半の侵襲的措置の多さが評価系に与えている影響を拭い去れなかった。さらに薬物の血中濃度が安定状態に到達してから血栓誘導を実現する待機時間もバラつきの要因となるため、個体間差を縮小するためには基本モデルを変更する必要性が高まった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
MBMAのアプローチで樹立した基本モデルについては各FXa阻害剤の現在用量を含む用量-リスクのシミュレーションにおいて出血基準の調整後、論文投稿し、受理に至った。一方で動物実験モデルの方は評価系の再検討を要するため薬物間の比較は次年度に繰越となった。したがって総合的には概ね予定通りである。
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| Strategy for Future Research Activity |
FXa阻害剤のモデリングにより提案された至適用量の考察について、科学的・臨床的な各種助言を受ける機会があるため、これらに真摯に向き合いさらに考察を深めていく。
動物モデルについては薬理作用の効果の評価を血栓重量以外の手法も模索し、全体的に非侵襲的な作業に代替することで成功確率を改善することに努める。最終的に薬剤間の比較を行い、基本モデルに還元する。
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