2017 Fiscal Year Research-status Report
Database for variation of pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters in various diseases
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17K08470
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| Research Institution | Yokohama College of Pharmacy |
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Principal Investigator |
千葉 康司 横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (30458864)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡田 賢二 横浜薬科大学, 薬学部, 講師 (00396673)
岡 美佳子 横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (50255379)
杉山 雄一 国立研究開発法人理化学研究所, イノベーション推進センター, 特別招聘研究員 (80090471)
桑原 隆 横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (90786576)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | CYP2C9 / 個人間変動 / 有機アニオントランスポータ / アデホビル / セロトニントランスポータ / 母集団薬物動態解析法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、胃潰瘍薬と抗菌薬の母集団薬物動態（PPK）および薬力学的（PD）モデルに関する情報を収集し、さらに向精神薬の薬物動態（PK）とPDの予測性についても調査した。また、研究遂行に必要となるCYP2C9の変動について、その成果を欧文科学誌に報告した。
胃潰瘍薬については、PPKモデル解析から得たクリアランス（CL）の変動値と、既報の素過程パラメータの変動値から求めた値との比較を行った。多くの場合PPKから得られた変動値は、各種CYPの活性の変動値を用いて素過程の積み上げにより算出した変動値よりも小さかった。今後、この乖離について検討する。
抗菌薬については、PPKモデルを論文より再構築するとともにガイドラインに推奨される値と比較することにより、個体間変動を加味した用量設定について臨床薬理学会に報告した。
病態時のパラメータ変動を抽出するにあたり、腎排泄時のCLの変動値が必要になる。本研究の一部として、特に分泌のCLの変動について検討することとした。腎排泄に関与する典型的なトランスポータとして有機アニオントランスポータに着目し、そのプローブ基質として知られるアデホビルのPKパラメータの報告値を用い、その変動を求めることとした。進捗について、理化学研究所内の報告会（非公開）において報告した。
精神系疾患の治療薬の薬効と血中濃度との関係についても調査した。抗うつ薬SSRIおよびSNRIは、神経終末部のセロトニンやノルアドレナリンの再取り込みを阻害することにより薬効が示されると考えられている。これらの薬剤について、薬物血中濃度から予測される標的蛋白近傍の薬物濃度と、PET試験の臨床試験報告値を用いて算出した受容体占有率との関係を調査し、薬効予測の可能性についてまとめたところ、遊離型薬物濃度と受容体占有率との間に比較的良好な相関関係が認められた。本成果を、欧文科学誌に報告した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、計画通りにPPK によるCL に対する個体間変動と代謝酵素活性の変動から組み上げたモデルとの相違について、胃潰瘍薬のデータを用いて検討した。その結果、AUCの報告値から得られた各種代謝酵素の活性変動を積み上げることにより推定したCLの変動値と、PPK解析から得た個体間変動値には乖離が認められた。現在、共変量ごとの変動値の調整法について検討中である。抗菌薬のPPKモデルについても調査を始め、得られた結果を用いてシミュレーションを実施することによりガイドラインの投与レジメと比較し、その結果を臨床薬理学会に報告した。
本研究を遂行する上で、肝固有クリアランス（CLint）、血漿中蛋白濃度及び肝血流などのパラメータの変動を求めることは重要である。未だ報告されていない代謝酵素やトランスポータ活性の変動をAUCなどの報告値から求めることについては、本研究と並行して進めることとした。本年度はCYP2C9について、AUCから得られた変動値を、肝固有クリアランスなどの素過程の変動まで分解し、その変動値を抽出した。この成果は、欧文科学誌に報告した。また、PDの変動の抽出に備え、向精神薬、特にSSRIおよびSNRIのPKとPDの関係について前倒しに調査し、その成果を欧文科学誌に報告した。さらに、腎クリアランスの個体間変動についても必要になることが予想されたため、特に尿細管分泌における変動抽出の検討を開始した。
一方、健康成人において、PPKと変動値の積み上げによるシミュレーションの値が一致してなく、原因はほぼ明らかになっているが、各種パラメータに対する疾患による影響は未だまとめられていない。
以上を総合的に評価した上で概ね順調と判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成29年度の研究を通じて新たに明らかになったことへの対応を含め、今後の推進方策について示す。
１）PPK解析では共変量として設定される項目、例えば代謝酵素の遺伝子多型などについて、それごとのクリアランスの変動は設定されない。一方、クリアランス理論を用いてAUCから抽出した肝固有クリアランスの変動値は、遺伝子多型ごとに得られている。この乖離を説明する方法論が必要である。平成30年度には、このことも明らかにする。
２）現在まで、CYPの代謝酵素の活性変動については、研究代表者らのグループが報告してきたが、トランスポータの活性変動の報告は少ない。特に、腎排泄型薬剤では、尿細管分泌に関与するトランスポータの活性変動が腎クリアランスの変動に影響を及ぼす。疾患時の変化を明らかにするためには、健常人における腎クリアランスの変動についても検討する必要がある。平成30年度には、これらのトランスポータ活性の変動についても検討する。
３）平成30年度には、１）の項目を進め、PPK解析結果から患者におけるCLの変動を抽出し、代謝酵素活性の変動から得られたCLの変動を補正した上で比較し、疾患による素過程のパラメータ変動に対する影響について検討する。その際に、肝血流や薬物結合蛋白の濃度などの生理学的な値についても、疾患ごとの変動範囲を調査する。
４）従来の計画通りに、精神系疾患薬及び抗菌薬等のPPK情報を収集し、疾患による変動値の変化について検討する。
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| Causes of Carryover |
本年度は、大学所有のプリンターおよびコンピュータで対応できたため予定していた新規機種を購入しなかった。しかし、研究の進行に伴い計算過程が複雑になっていることから、コンピュータについては、高性能なものが必要となっている。平成29年度残余分を合わせて平成30年度に高性能コンピュータ（300千円）を購入する予定である。また、平成30年度には、臨床薬理学会および薬物動態学会はそれぞれ国際学会として本邦にて開催され、これに参加するため（220千円）平成29年度の残余分を使用する予定である。他は申請時に計画した予算に従い、PK/PD解析ソフトウェアー（NONMEM 2パック）、統計解析ソフトウェアー（SAS）、薬物動態解析ソフトウェアー（Phoenix）のライセンス料として500千円、印刷用消耗品30千円、図書20千円を使用予定である。
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