2018 Fiscal Year Research-status Report
震災特有疾患に対する一酸化炭素結合型ヘモグロビン小胞体の医薬品としての有用性評価
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17K08481
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
田口 和明 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 講師 (90621912)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 一酸化炭素 / ヘモグロビン / クラッシュ・シンドローム / 急性腎傷害 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度はクラッシュ・シンドロームモデルラットをCO付加体 (一酸化炭素結合 (CO) 型ヘモグロビン小胞体 (CO-HbV)及びCO結合型RBC (CO-RBC)) で治療することで致死率が低下し、腎機能パラメータ (尿素窒素、血清クレアチニン) の上昇も抑制することを明らかにした。
そこで平成30年度は、クラッシュ・シンドロームモデルラットをCO付加体で治療した後の腎傷害についてPAS染色 (組織形態評価)、TUNEL染色 (アポトーシス評価) 及び4-HNEの免疫染色 (酸化傷害の評価) により検討を行った。その結果、生理食塩水投与群で観察された組織形態の変化がCO付加体治療群では抑制されていた。また、CO付加体治療時にはアポトーシスと酸化傷害も抑制されており、COの腎保護効果が組織学的な評価からも確認された。
続いて、CO付加体の筋傷害に対する影響について血清中のクレアチニンキナーゼとミオグロビン濃度を測定することで評価した。その結果、生理食塩水投与群と比較してCO付加体治療時においてクレアチニンキナーゼとミオグロビン濃度は低値を示した。加えて、トレッドミルにより歩行力 (運動性) について評価したところ、生理食塩水投与群では運動性が低下していたものの、CO付加体投与群では維持していた。以上の結果より、CO付加体投与時には筋傷害の増悪も抑制する可能性が示唆された。
平成31年度は、CO付加体投与時の腎保護メカニズムについて検討を行う予定である。しかしながら、クラッシュ・シンドロームモデルラットの生存時間は6時間以内と短く、メカニズムの検討に不向きと考えられる。そこで、クラッシュ・シンドロームと同様の発症機序で急性腎傷害を併発する横紋筋融解症モデルラットを用いて検討を行う予定である。現在、横紋筋融解症モデルラットを確立し、CO付加体の腎保護効果について検討を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在までにCO付加体のクラッシュ・シンドロームに伴う急性腎傷害に対する治療効果を明らかにしており、最終年度 (平成31年度) には予定通りCO付加体の腎保護メカニズムの解明に着手できる。すでにグリセロール誘発性の横紋筋融解症モデルラットが急性腎傷害を併発することも確認済みであり、本モデルに対するCO付加体の腎保護効果を確認し次第、COの腎保護メカニズムの解明を行う予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
グリセロール誘発横紋筋融解症モデルラットに対してCO付加体(CO-RBC及びCO-HbV)を投与し、CO付加体の横紋筋融解症に伴う急性腎傷害に対する治療効果について確認を行う。続いて、CO付加体の腎保護メカニズムについて検討を行う。具体的には、横紋筋融解症に伴う急性腎不全の発症機序として知られている、①ミオグロビンの尿細管蓄積による尿細管閉塞、②ミオグロビン内部ヘム鉄の酸化に起因する組織傷害、③腎チトクロームP450分解に由来する遊離ヘム介在性の酸化傷害、④好中球の遊走及び炎症性サイトカインの蓄積、について検討を行う。
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