Mechanisms of neural development and autism spectrum disorders mediated by neural specific kinase

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K08492
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 鈴木 厚 広島大学, 両生類研究センター, 准教授 (20314726)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 竹林 公子 (鈴木) 広島大学, 両生類研究センター, 研究員 (00397910)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 自閉症 / 神経形成 / 誘導因子シグナル

Outline of Annual Research Achievements

自閉症は、社会性障害などを特徴とする発達障害群であり、脳の構造と機能の異常が基礎にあると考えられる。研究代表者らは、神経発生学的解析に強みを持つツメガエルの神経板に局在するキナーゼ（Nsk/Clk2）を単離し、Nsk/Clk2の過剰発現が神経誘導を引き起こすことを発見した。最近、Nsk/Clk2の哺乳類相同遺伝子が自閉症治療薬の創薬ターゲットになることが示され、神経系におけるNsk/Clk2の機能解析が早急に必要である。本研究は、神経形成に重要な誘導因子シグナルに対するNsk/Clk2の作用機序、および神経形成過程におけるNsk/Clk2機能阻害の表現型を分子レベルで詳細に解析し、自閉症に繋がる脳形成異常の発症機構を解明することを目的とする。
昨年度までに、Nsk/Clk2がBMPシグナル抑制またはFGFシグナル活性化と協調的に働いて、神経誘導を強めることを明らかにした。また、BMPとFGFシグナル、各々の指標となるSmad1/5/8とMAPKのリン酸化を調べた結果、Nsk/Clk2はリン酸化型Smad1/5/8を減少させる一方で、リン酸化型MAPKを増加させることが分かった。今年度は、阻害剤処理によってNsk/Clk2の機能阻害を行った。また、Nsk/Clk2のキナーゼドメイン変異体を作製し、神経誘導活性を評価した。その結果、発生過程においてClk2阻害剤処理を行うと神経形成が抑制されることが判明し、さらに、Nsk/Clk2キナーゼドメインがClk2の神経誘導活性に必須であることが分かった。以上の結果は、Nsk/Clk2が発生期の神経形成に重要な働きを担うことを示唆する。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Brawijaya University(インドネシア)
  • Country Name: INDONESIA
  • Counterpart Institution: Brawijaya University
• [Int'l Joint Research] Marine Biological Laboratory, Woods Hole(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Marine Biological Laboratory, Woods Hole
• [Journal Article] The AP-1 transcription factor JunB functions in Xenopus tail regeneration by positively regulating cell proliferation (2020)
  • Author(s): Nakamura, M., Yoshida, H., Takahashi, E., Wlizla, M., Takebayashi-Suzuki, K., Horb, M. E. and Suzuki, A.
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 522 Pages: 990-995
  • DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2019.11.060
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Cdc2-like kinase 2 (Clk2) promotes early neural development in Xenopus embryos (2019)
  • Author(s): Virgirinia, R. P., Jahan, N., Okada, M., Takebayashi-Suzuki, K., Yoshida, H., Nakamura, M., Akao, H., Yoshimoto, Y., Fatchiyah, F., Ueno, N. and Suzuki, A.
  • Journal Title: Development, Growth and Differentiation Volume: 61 Pages: 365-377
  • DOI: 10.1111/dgd.12619
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Zbtb14/Bizと結合因子Bapは協調的に働いて背腹と頭尾の体軸形成を制御する (2020)
  • Author(s): 竹林公子，内田実沙，鈴木 厚
  • Organizer: 日本動物学会中国四国支部・広島県例会
• [Presentation] The autism-related gene cdc-like kinase 2 (clk2) promotes early neural development via modulation of morphogen signals in Xenopus embryos (2020)
  • Author(s): Regina Putri Virgirinia, Nusrat Jahan, Maya Okada, Kimiko Takebayashi-Suzuki, Hitoshi Yoshida, Makoto Nakamura, Hajime Akao, Yuta Yoshimoto, Fatchiyah Fatchiyah, Naoto Ueno and Atsushi Suzuki
  • Organizer: 日本動物学会中国四国支部・広島県例会
• [Presentation] 切断ストレスによって誘導されたJunB 転写因子は細胞分裂を促進してツメガエル幼生尾の再生に働く (2020)
  • Author(s): 中村 誠，吉田和史，高橋恵理，森山侑夏，Marcin Wlizla，Marko Horb，竹林公子，鈴木 厚
  • Organizer: 日本動物学会中国四国支部・広島県例会
• [Presentation] ネッタイツメガエル幼生尾の再生過程におけるAP-1ファミリーとClk2の役割 (2020)
  • Author(s): 森山侑夏，中村 誠，高橋恵理，竹林公子，鈴木 厚
  • Organizer: 日本動物学会中国四国支部・広島県例会
• [Presentation] Functional analysis of the JunB transcription factor in tail regeneration by CRISPR-induced compound heterozygous mutants (2019)
  • Author(s): Makoto Nakamura, Hitoshi Yoshida, Eri Takahashi, Marcin Wlizla, Kimiko Takebayashi-Suzuki, Marko E. Horb and Atsushi Suzuki
  • Organizer: 2019 Xenopus Resources and Emerging Technologies (XRET) Meeting
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] The autism-related gene cdc-like kinase 2 (clk2) promotes early neural development via modulation of morphogen signals in Xenopus embryos (2019)
  • Author(s): Regina Putri Virgirinia, Nusrat Jahan, Maya Okada, Kimiko Takebayashi-Suzuki, Hitoshi Yoshida, Makoto Nakamura, Hajime Akao, Fatchiyah Fatchiyah, Naoto Ueno and Atsushi Suzuki
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 切断ストレスによって誘導されたJunB 転写因子は細胞分裂を促進してツメガエル幼生尾の再生に働く (2019)
  • Author(s): 中村 誠，吉田和史，高橋恵理，Marko Horb，竹林公子，鈴木 厚
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] ネッタイツメガエルを用いた遺伝学・ゲノム科学リソース基盤の形成とその活用 (2019)
  • Author(s): 鈴木菜花，井川 武，鈴木 誠，柏木昭彦，柏木啓子，古野伸明，田澤一朗，高瀬 稔，三浦郁夫， 鈴木 厚，花田秀樹，中島圭介，彦坂 暁，越智陽城，加藤尚志，森 司，荻野 肇
  • Organizer: 第42回日本分子 生物学会年会
• [Presentation] The autism-related gene cdc-like kinase 2 (clk2) promotes early neural development via modulation of morphogen signals in Xenopus embryos (2019)
  • Author(s): Regina Putri Virgirinia, Nusrat Jahan, 岡田麻耶, 竹林公子, 吉田和史, 中村 誠, 赤尾 元, 吉元雄太, Fatchiyah Fatchiyah, 上野直人, 鈴木 厚
  • Organizer: 第13回日本ツメガエル研究集会
• [Presentation] The autism-related gene cdc-like kinase 2 (clk2) promotes early neural development via modulation of morphogen signals in Xenopus embryos (2019)
  • Author(s): Regina Putri Virgirinia, Nusrat Jahan, Maya Okada, Kimiko Takebayashi-Suzuki, Hitoshi Yoshida, Makoto Nakamura, Hajime Akao, Fatchiyah Fatchiyah, Naoto Ueno and Atsushi Suzuki
  • Organizer: 第52回日本発生生物学会大会
• [Presentation] Coordinated regulation of the dorsal-ventral and anterior-posterior axes in Xenopus embryo by Biz/Zbtb14 and its associated protein Bap (2019)
  • Author(s): Kimiko Takebayashi-Suzuki, Misa Uchida, Hitoshi Yoshida, Makoto Nakamura and Atsushi Suzuki
  • Organizer: 第52回日本発生生物学会大会
• [Presentation] ネッタイツメガエル幼生尾の再生 過程におけるJunB転写因子の機能解析 (2019)
  • Author(s): 中村 誠，吉田和史，高橋恵理，Marko Horb，竹林公子，鈴木 厚
  • Organizer: 2019年度 生物系三学会中国四国支部大会 広島大会
• [Presentation] 胚発生初期に背腹と頭尾のパターン形成を統合する分子機構 (2019)
  • Author(s): 竹林公子，内田実沙，鈴木 厚
  • Organizer: 2019年度 生物系三学会中国四国支部大会 広島大会