2017 Fiscal Year Research-status Report
脳構築におけるミクログリアの変遷機序とその意義の解明
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17K08500
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| Research Institution | Aichi Medical University |
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Principal Investigator |
駒田 致和 愛知医科大学, 医学部, 講師 (90523994)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
長尾 哲二 近畿大学, 理工学部, 教授 (30351563)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | ミクログリア / 大脳皮質 / 視床下部 / 神経炎症 / 先天異常 / エタノール / ビスフェノールA |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者らはこれまでに、ミクログリアが化学物質の妊娠期暴露によって胎児の脳内で異常に活性化していることを見出している。具体的には、エタノールの妊娠期暴露は胎児の大脳皮質において神経新生を阻害し細胞死を誘導することで、大脳皮質の組織構築をかく乱しドパミンニューロンの大脳皮質への投射を阻害している。我々はこの神経発生毒性の原因の一つにミクログリアの異常があると考え、ミクログリアの数や形態、遺伝子発現について解析した。その結果、ミクログリアの異常な活性化、数の増加、ミクログリア由来の炎症関連因子の発現の増加がみられた。炎症関連因子である、TNFαや、IL1β、IL10など、さらにはシグナル伝達因子であるCx3Cr1やフラクタルカインの発現に異常がみられた。この異常は、エタノールのみならずエストロゲン様の内分泌かく乱物質であるビスフェノールAの妊娠期暴露によっても、大脳皮質と視床下部において確認された。このミクログリアの異常や神経炎症が組織構築の異常の原因であると考え、抗炎症薬の平行投与による予防を試みた。その結果、抗炎症薬によって炎症とミクログリアの異常が抑制され、同時に大脳皮質の組織構築の異常が改善された。このことから、化学物質の胎児期暴露による大脳皮質の神経発生毒性の発現には、ミクログリアの異常や神経炎症が深く関連していることが示された。つまり、抗炎症作用によって神経発生毒性を予防できる可能性を示すことができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
複数系統の化学物質暴露モデルマウスを作成し、その表現型の解析を行った。化学物質には、エタノールや内分泌かく乱物質であるビスフェノールAについて、胎児期、新生児期暴露を行った。表現型解析として、大脳皮質は視床下部の組織構築や神経新生、細胞死について解析した。また、神経ネットワークについてもドパミン作動性ニューロンを中心に解析を行った。さらに遺伝子発現解析をRT-qPCRを用いて、炎症関連因子やシグナル伝達因子、神経栄養因子を標的として解析を行っている。これらの成績については、すでに論文として投稿し公開している。
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| Strategy for Future Research Activity |
化学物質の胎児期暴露による神経発生毒性の重要な原因の一つとして、ミクログリアの異常や神経炎症が位置づけられるのかどうかを、さらに複数系統の暴露モデルマウスについて解析することで明らかにしたい。具体的には、その毒性がヨーロッパでも注目されているフタル酸エステルやネオニコチノイドの胎児期・新生児期暴露モデルマウスの作成・解析を行う予定である。
さらに化学物質暴露だけでなく、ストレス暴露モデルマウスについても解析を行う。ストレスには身体的ストレス、精神的ストレスなど様々なものが考えられるが、本研究では妊娠期の母獣に対して拘束ストレスを負荷し、胎児・新生児の大脳皮質や視床下部、海馬の組織構築について詳細な解析を行うとともに、ミクログリアや炎症関連因子の発現異常を検出し、神経炎症との関連についても考察したいと考えている。
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| Causes of Carryover |
研究代表者が昨年度途中に所属研究室を異動したため、実験を一時中断したため計画通りに予算を執行することができなかった。また、異動先の研究環境のセットアップやモデルマウスの作成にも時間を要するため、研究の進捗や予算の執行に支障が出ることも考えられる。現在、鋭意準備を行っているため本年度中にはこれまで同様の研究環境を構築できるものと考えている。
使用計画については消耗品や試薬だけでなく、少額の実験機器等についても揃える必要があるため、そちらについて新たに購入を計画している。また、遺伝子改変マウスを移動させる必要があるため、微生物検査やマウス輸送費についても新たに計上する必要がある。
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Research Products
(3 results)
