2020 Fiscal Year Annual Research Report
Switching mechanisms for pancreatic beta-cell growth
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17K08528
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
鳥居 征司 群馬大学, 食健康科学教育研究センター, 教授 (40312904)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 脱リン酸化酵素 / 分泌顆粒 / 膵島細胞 / インスリン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
膵β細胞の機能不全は糖尿病の大きな要因であり、その生存・増殖機構の解明は重要である。β細胞の増殖や分泌能にとってインスリン受容体(IR)を介したシグナル伝達経路は重要で、申請者は分泌顆粒に局在する膜蛋白質フォグリンが、糖刺激による開口放出とともに細胞膜に移行しIRと一過的に結合することで、分泌インスリンのオートクライン作用を制御することを示してきた。本研究では、膵β細胞特異的フォグリン欠損マウスを使用してオートクライン作用が作動している生理的条件を明らかにする。また非増殖下でフォグリンの機能を阻害している分子を同定し、その機序を明らかにする。β細胞の増殖スイッチ機構を理解することは、関連する疾患の予測や予防、治療法の開発につながる。
まずフォグリン-GST蛋白質を安定に発現するステイブルβ細胞を作製し、結合蛋白質の分離同定を目指した。質量分析の結果、蛋白質分子A（未発表のため仮名）が同定された。フォグリンとAとの結合条件や生理機能について解析を進めたところ、フォグリン-IRとは別のA複合体として存在し、結合が強まる条件ではフォグリン-IRの結合を阻害していることが分かった。興味深いことに、IRとは対照的に、非増殖条件下で強く結合することが明らかとなった。一方、膵β細胞特異的フォグリン欠損マウスを使用して、β細胞マスの評価を行った。高脂肪食負荷による代償性増殖には明らかな増殖低下が認められた。また高脂肪食負荷時にはフォグリンとIRの複合体が増えていることが確認された。さらにまた、膵ラ氏島で増殖性タイプのβ細胞はフォグリン欠損マウスでは少ないことが判明した。これらの結果から、フォグリンは結合タンパク質の切り替えを通じて、β細胞増殖のオンオフを行うスイッチとして機能している可能性が示唆された。
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[Presentation] ALOXによる酸化ストレス抵抗性制御2020
Author(s)
富田 和男, 桑原 義和, 鳥居 征司, 五十嵐 健人, 髙 裕子, 長澤 大成, 田中 康一, 北中 純一, 北中 順惠, 栗政 明弘, 西谷 佳5, 西山 信好, 竹村 基彦, 佐藤 友昭
Organizer
第73回日本薬理学会西南部会
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