Exploration of the integrated physiological mechanism of membrane excitability regulation through analyses of disease-causing gene mutations

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 17K08534
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: General physiology
• Research Institution: Hamamatsu University School of Medicine
• Principal Investigator: Akita Tenpei 浜松医科大学, 医学部, 教授 (00522202)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 発達性てんかん性脳症 / 難治性てんかん / 疾患原因遺伝子変異 / 電位依存性カリウムチャネル / 遺伝子改変マウス / 大脳皮質 / 錐体神経 / 神経発火活動

Outline of Final Research Achievements

In this study, we sought to elucidate the pathogenic mechanism of severe and intractable epileptic disorders caused by gene mutations, including developmental and epileptic encephalopathies (DEE), and to search for novel causative mutations. First, we succeeded in generating genetically engineered mice with the same DEE-causing mutation we reported earlier in the gene encoding the voltage-gated potassium channel KCNB1 (Kv2.1), and found that pyramidal neurons in the cerebral cortex of these mice indeed exhibited a repetitive firing pattern different from normal. Furthermore, through genetic analyses of the patients and functional analyses of the mutations, we identified and reported four novel causative gene mutations.

Free Research Field

病態生理学、神経生理学、細胞生理学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

かつて原因不明とされていた、乳幼児・小児期発症の治療抵抗性てんかんを伴う重度の神経発達障害は、その多くが遺伝子変異によると考えられ、近年の次世代シークエンサーの普及を通じて挙がった候補に対して機能解析を集中的に行うことにより、実際に数多くの原因遺伝子変異が同定されるに至り、本研究もその一端に貢献した。一方、それらに対する的確な治療法の開発には未だ隔たりがあり、変異によるてんかん発症機序の詳細を解明する必要がある。本研究では患者と同じ変異を導入した遺伝子改変マウスを作成し、そのマウスの神経活動を調べることにより発症機序を解明しつつあり、今後の治療への応用が期待される。