アナパイレキシア(能動的な低体温）における熱産生抑制機構

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K08583
• Research Institution: National Institutes of Biomedical Innovation, Health and Nutrition
• Principal Investigator: 大坂 寿雅 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 国立健康・栄養研究所 栄養代謝研究部, 研究員 (30152101)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: プロスタグランジンE2 / 発熱 / 終板器官周囲部 / ラット / 酸素消費率

Outline of Annual Research Achievements

アナパイレキシア(anapyrexia)とは熱放散促進と熱産生抑制とにより能動的に体温が低いレベルに調節される生理反応であり、能動的体温上昇である発熱とは正反対の現象である。本研究ではアナパイレキシアに関わる神経機構を同定することを目的とし、特に熱産生抑制機構に注目して、発熱機構および正常体温調節機構との相互関係の解明をめざしている。
視床下部の視索前野にプロスタグランジンE2(PGE2)が放出されることが発熱機構において最も重要なステップであるとされている。視索前野の中でPGE2に最も感度が高い部位は終板器官周囲部である。ラットをウレタン・クロラロースで麻酔し、終板器官周囲部にガラスピペットを用いてPGE2を420fmol/50nl注入することでベースラインの熱産生率に比べて二倍程度の大きさの熱産生反応が誘起された。PGE2受容体には4種類のサブタイプEP1, EP2, EP3, EP4が存在する。視床下部視索前野においてはEP3受容体の重要性が知られているが、終板器官周囲部において上記の反応を介す受容体の種類は分かっていない。
終板器官周囲部にPGE2を投与する5分前にEP4受容体拮抗薬であるONO-AE3-208を20pmol/100nl投与しておくと、その後のPGE2による熱産生反応の大きさは減弱した。一方、EP3受容体拮抗薬であるL-798,106を5pmol前投与した場合や、EP1受容体拮抗薬であるONOー8130を18pmol前投与した場合ではPGE2による反応に影響しなかった。これらの結果からはEP4受容体の関与が考えられるが、薬物の生理食塩水への溶解度の違い、特異性に関する検証を行っていないこと、また投与量にも違いがあるため、受容体サブタイプに特異的な作動薬等の実験を行った上でないと結論は出せない。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

本研究で行っているような終板器官周囲部に先端径20ミクロン程度の大きさの三連ガラスピペットを用いてフェムトモルレベルのPGE2やその受容体拮抗薬をピコモルレベルで同一部位に投与した実験はこれまで報告されておらず、投与する物質、量とタイミングを決めるのに手間取っている。EP4受容体拮抗薬であるONO-AE3-208は20pmol前投与すると作用があることが分かったので、他の薬物もこの量を参考にする。

Strategy for Future Research Activity

EP1,EP2,EP3受容体に非特異的に拮抗するAH6809を前投与したときのPGE2反応を調べる。EP4受容体作動薬であるrevenprostやEP3受容体作動薬であるsulprostone注入による熱産生率への影響を明らかにする。水溶性がより高いEP3拮抗薬やrevenprost以外のEP4作動薬の検討も必要である。

Causes of Carryover

申請書作成時における研究計画では備品として小動物用パルスオキシメーターを購入して実験する予定であったが、当該機種の生産が終了し、代替品も存在しないために交付申請段階で計画を変更し、薬品に経費の多くを使うことにした。