2019 Fiscal Year Annual Research Report
Regulation of vascular homeostasis by AM-RAMP2 system and its therapeutic application for vascular abnormalities.
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17K08588
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
新藤 優佳 信州大学, 医学部, 研究員 (50507506)
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2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 血管 / 血管新生 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アドレノメデュリン(AM)は、多彩な生理活性を有するペプチドである。我々はAMノックアウトマウス(AM-/-)と、AM受容体活性調節タンパクRAMP2のノックアウトマウス(RAMP2-/-)が、共に血管の発生異常により致死となることから、AM-RAMP2系が、血管新生にも必須であることを報告してきた。一方、AMは、様々な癌においても産生される。本研究では、腫瘍の増殖と転移におけるAM-RAMP2系の意義の検討を行った。
昨年度までの研究において、誘導型の血管内皮細胞特異的RAMP2ノックアウトマウス (DI-E-RAMP2-/-)では、腫瘍転移が亢進することが示された。本年度はRAMP2欠損誘導後に生じる原発巣の変化について検討を行った。DI-E-RAMP2-/-では、腫瘍内血管のCD31陽性細胞が減少し、対照的にαSMA陽性細胞が増加していたことから、内皮間葉系転換(EndMT)が生じていると推測した。そこで、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)に対しTGF-βを添加し、EndMTの誘導実験を行なった。その結果、HUVECに対し予めAMを投与しておくことで、EndMT様変化が抑制され、VE-カドヘリンの発現と細胞膜直下のアクチン重合が亢進し、細胞間接着が強固になることが確認された。次にDI-E-RAMP2-/-の肺血管内皮細胞の初代培養を行い、TGF-β添加によるEndMT誘導実験を行なった。その結果、DI-E-RAMP2-/-の内皮細胞では、間葉系マーカーであるFSP-1陽性細胞が、野生型マウスと比較して有意に増加する一方、VE-カドヘリンの発現が低下していることが確認された。
以上の結果から、DI-E-RAMP2-/-原発巣の血管では、EndMTによる血管構造の不安定化、透過性亢進が生じ、これにより腫瘍細胞の血管内浸潤が亢進することが考えられた。
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[Journal Article] Deficiency of the adrenomedullin-RAMP3 system suppresses metastasis through the modification of cancer-associated fibroblasts.2020
Author(s)
Dai K, Tanaka M, Kamiyoshi A, Sakurai T, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Cui N, Wei Y, Tanaka M, Kakihara S, Matsui S, Shindo T.
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Journal Title
Oncogene.
Volume: 39
Pages: 1914-1930
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Endogenous calcitonin gene-related peptide deficiency exacerbates postoperative lymphedema by suppressing lymphatic capillary formation and M2 macrophage accumulation2019
Author(s)
Matsui S, Tanaka M, Kamiyoshi A, Sakurai T, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Dai K, Cui N, Wei Y, Tanaka M, Kakihara S, Nakamura K, Yamauchi A, Ishida K, Tanaka S, Kawamata M, Shindo T.
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Journal Title
Am J Pathol.
Volume: 189
Pages: 2487-2502
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Pathophysiological significance of adrenomedullin-RAMP2 system in age-related macular degeneration2019
Author(s)
Tanaka M, Hirabayashi K, Iesato Y, Imai A, Toriyama Y, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Yamauchi A, Murata T, Shindo T.
Organizer
The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2019
Int'l Joint Research
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[Presentation] Loss of adrenomedullin-RAMP3 system suppresses inter-organ metastasis by regulation of podoplanin (PDPN) expression in cancer-associated fibroblasts (CAFs)2019
Author(s)
Dai K, Tanaka M, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Cui N, Wei Y, Matsui S, Nakamura K, Kakihara S, Yamauchi A, Shindo T.
Organizer
第78回日本癌学会
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